Risque génétique de sclérose en plaques — Le gène HLA-DRB1*15:01 est le facteur de risque le plus important de la SEP, mais la véritable utilité clinique des tests génétiques réside dans l'identification des maladies monogéniques rares de la substance blanche qui se présentent sous la forme d'une SEP et nécessitent un traitement totalement différent.
Le séquençage du génome entier permet de déterminer les haplotypes HLA (DRB1*15:01 et plus de 200 autres variants associés à la sclérose en plaques) et d'évaluer les maladies monogéniques imitant la sclérose en plaques — LMNB1, CSF1R, HTRA1 (CARASIL), NOTCH3 (CADASIL) — afin de distinguer la véritable sclérose en plaques des leucodystrophies génétiques pouvant être traitées.
Sclérose en plaques — Risque génétique
La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune démyélinisante chronique du système nerveux central qui touche environ un million de personnes aux États-Unis. L'héritabilité de la SEP est d'environ 50 %, l'allèle HLA-DRB1*15:01 constituant le facteur de risque génétique unique le plus important — il multiplie par trois environ le risque de développer la maladie. Plus de 230 variants génétiques courants ont été identifiés grâce à des études d'association pangénomique (GWAS), expliquant collectivement environ 48 % du risque génétique. Parmi les autres gènes de susceptibilité figurent IL7R, IL2RA, CD58, TNFRSF1A et IRF8.
Bien que la SEP soit de nature polygénique chez la plupart des patients, l'application la plus importante sur le plan clinique des tests génétiques dans le cadre de la SEP réside dans l'identification de maladies monogéniques rares qui imitent la SEP sur les plans clinique et radiologique, mais dont l'étiologie et les traitements sont fondamentalement différents. Le CADASIL (NOTCH3) se manifeste par des lésions de la substance blanche, un déclin cognitif et des migraines — il est souvent diagnostiqué à tort comme une SEP pendant des années. Le CARASIL (HTRA1) présente des symptômes similaires, auxquels s'ajoute une alopécie. Les leucodystrophies à apparition à l'âge adulte (LMNB1 — leucoencéphalopathie autosomique dominante à apparition à l'âge adulte avec sphéroïdes axonaux, CSF1R — leucoencéphalopathie diffuse héréditaire avec sphéroïdes) entraînent une atteinte progressive de la substance blanche impossible à distinguer de la SEP progressive à l'IRM.
Les patients chez qui une « SEP » a été diagnostiquée et qui sont porteurs d'une variante monogénique de la maladie de la substance blanche ne répondent PAS aux traitements modificateurs de la SEP (interféron-β, natalizumab, ocrelizumab) — car leur maladie n'est pas une démyélinisation auto-immune. La poursuite d'un traitement contre la SEP (qui comporte des effets secondaires importants, notamment un risque de LEMP avec le natalizumab) sans bénéfice est nocive. Les tests génétiques permettent d'identifier ces patients et de les orienter vers une prise en charge appropriée. De plus, le statut HLA-DRB1*15:01 pourrait influencer le choix du traitement de la SEP dans les futures approches de médecine de précision.
Les maladies mimant la sclérose en plaques (CADASIL, CARASIL, leucodystrophie CSF1R) d'origine monogénique ne répondent PAS aux traitements contre la sclérose en plaques. Les patients chez qui un diagnostic erroné de sclérose en plaques a été posé reçoivent des traitements immunosuppresseurs qui comportent des risques graves sans apporter aucun bénéfice. Le dépistage génétique permet d'éviter des dommages iatrogènes persistants.
L'utilité clinique principale des tests génétiques dans la sclérose en plaques consiste à identifier les quelque 3 à 5 % de patients « atteints de sclérose en plaques » qui souffrent en réalité d'une leucodystrophie ou d'une vasculopathie d'origine génétique, ce qui permet de passer d'un traitement immunosuppresseur nocif à une prise en charge adaptée à la maladie spécifique.
Dans près de 10 % des cas, le CADASIL est confondu avec la sclérose en plaques — ce qui entraîne des années de traitement inefficace contre la sclérose en plaques alors que la véritable maladie reste non traitée
Le CADASIL (NOTCH3) entraîne, à l'IRM, des lésions de la substance blanche périventriculaire et sous-corticale pouvant répondre aux critères diagnostiques de McDonald pour la sclérose en plaques. Les patients peuvent recevoir des traitements modificateurs de la maladie de la SEP pendant des années sans en tirer de bénéfice, tandis que le CADASIL progresse avec un déclin cognitif, des AVC récurrents et une démence vasculaire. Un test NOTCH3 doit être envisagé chez tout patient « atteint de SEP » présentant des caractéristiques atypiques : migraine avec aura prédominante, infarctus sous-corticaux, déclin cognitif disproportionné par rapport au handicap clinique, ou antécédents familiaux d'AVC/démence. Le séquençage du génome entier (WGS) identifie les variants NOTCH3 parallèlement au typage HLA et à l'évaluation de tous les autres gènes responsables de maladies de la substance blanche.
Le typage HLA-DRB1*15:01 pourrait orienter le choix futur des traitements de précision contre la sclérose en plaques — en établissant une architecture génétique de référence pour les nouvelles approches stratifiées
Bien que le statut HLA-DRB1*15:01 n'ait actuellement aucune incidence sur le choix du traitement de la SEP, des approches de médecine de précision dans ce domaine commencent à voir le jour. Des études suggèrent que les porteurs du gène HLA-DRB1*15:01 pourraient réagir différemment à certains traitements modificateurs de la maladie. Des scores de risque polygéniques à l'échelle du génome pour la SEP sont en cours d'élaboration en vue d'une utilisation clinique. L'établissement du profil génétique complet d'un patient grâce au séquençage du génome entier (WGS) offre une ressource permanente permettant une réanalyse continue à mesure que la recherche pharmacogénomique sur la SEP mûrit, sans nécessiter de tests répétés.
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Reconnu par et publié dans
Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
Nous collaborons avec des associations de défense des patients partout dans le monde.
Dante Labs collabore avec des associations de patients de toutes tailles, qu'elles soient spécialisées dans la sclérose en plaques, les risques génétiques ou d'autres pathologies, qu'elles soient rares ou courantes. Nous accompagnons des associations dans tous les pays, y compris les associations de patients virtuelles.
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