Risque héréditaire de myélome multiple — les parents au premier degré présentent un risque 2 à 4 fois plus élevé, et le profilage génétique des patients atteints de MGUS peut aider à prédire quels individus évolueront vers un myélome nécessitant un traitement.
Le séquençage du génome entier permet d'évaluer tous les loci de prédisposition au myélome connus ainsi que les variants germinaux, offrant ainsi une évaluation du risque génétique susceptible d'orienter l'intensité de la surveillance de la MGUS et les stratégies de dépistage précoce du myélome.
Myélome multiple — Héréditaire
Le myélome multiple est une tumeur maligne des plasmocytes qui touche environ 35 000 Américains chaque année. Bien que la plupart des cas de myélome soient sporadiques, des études épidémiologiques mettent systématiquement en évidence une concentration familiale : les parents au premier degré des patients atteints de myélome présentent un risque environ 2 à 4 fois plus élevé de développer un myélome ou d’autres troubles lymphoprolifératifs. Des études d'association pangénomiques ont identifié plusieurs loci de susceptibilité, notamment des variants situés en 2p23.3, 3p22.1, 3q26.2, 6p21.33 (région HLA), 7p15.3 et 17p11.2, chacun conférant une augmentation modeste du risque individuel qui s'additionne dans les scores de risque polygéniques.
La gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS) précède pratiquement tous les cas de myélome, environ 1 % des MGUS évoluant vers un myélome chaque année. Le défi clinique consiste à identifier les patients atteints de MGUS dont la maladie va évoluer. Le profilage génétique des risques — combinant les variants de susceptibilité germinale avec les facteurs de risque spécifiques à la MGUS (taux de protéine M, sous-type d'immunoglobuline, rapport des chaînes légères libres) — représente une nouvelle approche de surveillance de la MGUS stratifiée en fonction du risque, qui pourrait permettre une détection plus précoce du myélome à des stades plus faciles à traiter.
Des familles présentant un myélome familial ont été décrites, avec plusieurs membres touchés sur plusieurs générations, ce qui suggère l'existence de variants germinaux à forte pénétrance dans une partie des cas. Les gènes candidats à l'étude comprennent KDM1A, LSD1 et des variants dans les voies de réponse aux dommages de l'ADN. De plus, des variants germinaux affectant la fonction immunitaire et la biologie des lymphocytes B pourraient prédisposer à la dérégulation immunitaire sous-jacente au développement de la MGUS et du myélome. Une évaluation génomique complète par séquençage du génome entier (WGS) permet une réanalyse continue à mesure que la recherche en génétique du myélome progresse.
La MGUS précède pratiquement tous les cas de myélome : il s'agit de la phase précancéreuse. L'identification des personnes présentant le risque génétique le plus élevé de progression de la MGUS pourrait permettre un dépistage plus précoce du myélome, à un stade où le traitement est le plus efficace.
La génétique du myélome est un domaine en pleine évolution. Le séquençage du génome entier (WGS) offre une ressource génomique permanente permettant une réanalyse continue à mesure que de nouveaux gènes de prédisposition au myélome et de nouveaux biomarqueurs de progression sont découverts.
Les parents au premier degré des patients atteints d'un myélome présentent un risque 2 à 4 fois plus élevé — l'évaluation génétique justifie un dépistage adapté au niveau de risque
Les proches des patients atteints d'un myélome présentent un risque nettement accru de développer à la fois une MGUS et un myélome. Le dépistage par électrophorèse des protéines sériques (SPEP) permet de détecter une MGUS avant l'apparition d'un myélome. L'analyse du profil de risque génétique par séquençage du génome entier (WGS) peut aider à identifier les membres de la famille qui tireraient le plus grand bénéfice d'un dépistage régulier par SPEP, en concentrant les ressources de surveillance sur les personnes présentant la prédisposition génétique la plus élevée.
Les scores de risque polygéniques pour le myélome s'améliorent — Le séquençage du génome entier (WGS) permet de détecter toutes les variantes de susceptibilité connues et émergentes
À mesure que les études GWAS sur le myélome se développent et que de nouveaux loci de susceptibilité sont découverts, les scores de risque polygéniques deviendront de plus en plus prédictifs. Les données de séquençage du génome entier (WGS) recueillies aujourd’hui pourront être réanalysées à l’aide de futurs modèles de scores de risque sans nécessiter de tests supplémentaires. Cette approche, qui consiste à « tester une fois, analyser pour toujours », est particulièrement utile dans les domaines de la génétique du cancer en pleine évolution, comme celui du myélome.
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Un patient avait passé des décennies dans le système de santé britannique sans qu'aucun diagnostic ne lui soit posé. Les données de Dante, acceptées par les équipes cliniques du NHS à l'hôpital universitaire Queen Elizabeth de Glasgow, ont permis d'identifier le syndrome de Noonan ainsi qu'une variante du gène RUNX1 associée à la leucémie, qui était restée inaperçue. Après 40 ans, ils ont enfin obtenu une réponse.
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Un patient s'est présenté chez Dante pour faire examiner une paralysie périodique. L'analyse du génome complet a permis de mettre en évidence une affection cardiaque héréditaire concomitante — le syndrome de Brugada — que son médecin a confirmée par un ECG. Ce résultat a également permis d'expliquer les antécédents cardiaques inexpliqués d'un membre de sa famille. Un seul test. Toutes les réponses s'y trouvent.
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Le test Dante Genome a aidé les spécialistes d'un hôpital universitaire britannique spécialisé dans les soins aigus à diagnostiquer le syndrome de Noonan ainsi qu'une variante génétique rare associée à une leucémie qui n'avait pas été détectée auparavant. Ce résultat a bouleversé la prise en charge médicale du patient.
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
Nous collaborons avec des associations de défense des patients partout dans le monde.
Dante Labs collabore avec des associations de patients de toutes tailles, qu'elles soient dédiées au myélome multiple, aux maladies héréditaires ou à d'autres pathologies, qu'elles soient rares ou courantes. Nous soutenons des associations dans tous les pays, y compris les associations de patients virtuelles.
Nous pouvons vous proposer des rapports personnalisés, des réductions de groupe et des formules sur mesure pour vos membres. N'hésitez pas à nous contacter via le formulaire ; nous vous répondrons dans les deux jours ouvrables.
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