Risque héréditaire de cancer du poumon — La mutation germinale EGFR T790M est à l'origine d'un cancer du poumon familial pouvant être traité par thérapie ciblée, et on reconnaît de plus en plus que le cancer du poumon chez les personnes n'ayant jamais fumé est lié à des facteurs génétiques distincts.
Le séquençage du génome entier permet d'évaluer les gènes associés au risque de cancer du poumon d'origine germinale — EGFR (T790M germinal), TP53, BRCA2, CHEK2, HER2 (ERBB2) et d'autres variants de susceptibilité — afin de distinguer le risque héréditaire du risque environnemental de cancer du poumon.
Cancer du poumon — Risque héréditaire
Environ 10 à 15 % des cancers du poumon touchent des personnes n'ayant jamais fumé, et ces cancers présentent des profils moléculaires distincts. La mutation germinale EGFR T790M est l'une des variantes héréditaires du cancer du poumon les mieux caractérisées : les familles porteuses de cette mutation germinale développent un adénocarcinome pulmonaire, souvent bilatéral et multifocal, qui répond à l'osimertinib (un inhibiteur de tyrosine kinase de l'EGFR de troisième génération). Les variants germinaux du gène TP53 (syndrome de Li-Fraumeni) confèrent un risque accru de cancer du poumon. Les porteurs du gène BRCA2 présentent un risque de cancer du poumon environ 1,8 fois plus élevé. Les variants germinaux rares des gènes CHEK2 et EGFR constituent des facteurs de risque supplémentaires.
Il est essentiel de faire la distinction entre le dépistage de l'EGFR germinal et le dépistage de l'EGFR somatique. Le dépistage de l'EGFR somatique (sur des tissus tumoraux) permet d'orienter le choix d'un traitement ciblé pour un cancer du poumon déjà diagnostiqué. Le dépistage de l'EGFR germinal permet d'identifier les personnes prédisposées au cancer du poumon, ce qui facilite le dépistage et la détection précoce. Les familles présentant une mutation germinale T790M de l'EGFR peuvent bénéficier d'un dépistage par tomodensitométrie à faible dose, à un stade plus précoce que ne le prévoient les recommandations standard. Cette distinction entre EGFR germinal et somatique est souvent mal comprise, même par les oncologues.
D'après des études menées sur des jumeaux, l'héritabilité du cancer du poumon est d'environ 18 %. Au-delà des gènes à forte pénétrance, les études d'association pangénomique (GWAS) ont identifié de multiples variants de susceptibilité courants au niveau des gènes CHRNA3/CHRNA5 (récepteur nicotinique de l'acétylcholine — qui intervient également dans la dépendance à la nicotine), TERT (télomérase), TP63 et des loci de la région HLA. Les scores de risque polygéniques combinant ces variants permettent d'identifier les personnes présentant un risque élevé qui pourraient bénéficier d'un dépistage par tomodensitométrie à faible dose plus précoce ou plus intensif — ce qui est particulièrement pertinent pour celles exposées dans le cadre de leur activité professionnelle ou ayant des antécédents familiaux.
La mutation germinale T790M de l'EGFR est à l'origine d'un cancer du poumon familial pouvant être traité par l'osimertinib, un traitement ciblé. Cela diffère du dépistage des mutations somatiques de l'EGFR. Les familles comptant plusieurs cas de cancer du poumon (en particulier chez des personnes n'ayant jamais fumé) devraient subir un dépistage de la mutation germinale de l'EGFR.
Les tests génétiques germinaux et somatiques de l'EGFR ont des objectifs différents. Les tests génétiques germinaux permettent d'identifier les familles prédisposées au cancer du poumon, ce qui facilite le dépistage et la prévention. Le séquençage du génome entier (WGS) permet de détecter le gène EGFR germinal ainsi que tous les autres gènes responsables du cancer du poumon héréditaire.
Les familles présentant une mutation germinale T790M de l'EGFR développent un adénocarcinome pulmonaire bilatéral sensible à l'osimertinib — le diagnostic moléculaire permet un dépistage et un traitement ciblé
Les familles porteuses d'une mutation germinale EGFR T790M développent un cancer du poumon non à petites cellules — souvent bilatéral et multifocal — qui répond aux inhibiteurs de tyrosine kinase EGFR de troisième génération (osimertinib). L'identification de cette variante germinale permet un dépistage par tomodensitométrie à faible dose pour tous les membres porteurs de la famille, avec une détection précoce à des stades où une guérison chirurgicale est possible. Sans test germinal, les membres de la famille à risque ne sont pas dépistés avant l'apparition des symptômes — moment où le cancer du poumon est souvent à un stade avancé.
Le cancer du poumon chez les personnes n'ayant jamais fumé représente 10 à 15 % de l'ensemble des cancers du poumon — le dépistage génétique revêt une importance particulière lorsque le tabagisme n'est pas en cause
Lorsqu'un cancer du poumon touche un non-fumeur, la probabilité d'une contribution génétique est nettement plus élevée. Il convient d'évaluer les variants germinaux de l'EGFR, du gène TP53 (Li-Fraumeni) et du gène BRCA2. De plus, les cancers du poumon chez les personnes n'ayant jamais fumé sont plus susceptibles de présenter des facteurs somatiques ciblables (EGFR, ALK, ROS1, fusions RET) — et les tests de prédisposition germinale complètent le profilage somatique. Le séquençage du génome entier (WGS) permet une évaluation génétique germinale qui identifie les facteurs de risque familiaux distincts du profilage somatique de la tumeur.
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
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Dante Labs collabore avec des associations de patients de toutes tailles, notamment dans le domaine du cancer du poumon — risque héréditaire — et d'autres pathologies, qu'elles soient rares ou courantes. Nous soutenons des associations dans tous les pays, y compris les associations de patients virtuelles.
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