La mutation KRAS — l'oncogène le plus fréquemment muté dans les cancers humains — est restée « intratable » pendant 40 ans, jusqu'à ce que le sotorasib fasse la percée. Les inhibiteurs de KRAS G12C sont désormais approuvés par la FDA pour le cancer du poumon, tandis que les inhibiteurs de G12D font actuellement l'objet d'essais cliniques.
Le séquençage du génome complet permet d'évaluer toutes les variantes des codons 12, 13 et 61 du gène KRAS — G12C, G12D, G12V, G13D, Q61H — et fournit ainsi un profil KRAS complet permettant de déterminer l'éligibilité à un traitement ciblé pour les cancers du poumon, colorectal et du pancréas.
Mutation du gène KRAS
Le gène KRAS (homologue de l'oncogène viral du sarcome du rat Kirsten, situé sur le chromosome 12p12.1) est l'oncogène le plus fréquemment muté dans les cancers humains : on le retrouve dans environ 25 % de tous les cancers, dont environ 30 à 40 % des cancers du poumon non à petites cellules (adénocarcinomes), environ 40 à 50 % des cancers colorectaux et environ 90 % des cancers du pancréas. Les mutations du gène KRAS activent de manière constitutive la voie de signalisation RAS-RAF-MEK-ERK, ce qui stimule la prolifération cellulaire. Pendant quatre décennies, le gène KRAS a été considéré comme « non médicamenteux » en raison de la surface lisse de la protéine, dépourvue de poche de liaison pouvant être ciblée par un médicament.
Le sotorasib (Lumakras, approuvé par la FDA en 2021) a été le premier médicament à cibler avec succès le gène KRAS, et plus précisément la mutation G12C (substitution d'une glycine par une cystéine en position 12). Le sotorasib exploite la présence unique d'une cystéine en position 12 pour se lier de manière covalente et irréversible au KRAS G12C dans son état inactif lié au GDP, bloquant ainsi l'activité de la protéine. KRAS G12C est présent dans environ 13 % des CPNPC (adénocarcinomes), 3 % des CCR et 1 à 2 % des autres cancers. L'adagrasib (Krazati) est un deuxième inhibiteur de KRAS G12C approuvé par la FDA, caractérisé par une demi-vie plus longue et une pénétration dans le SNC.
La révolution KRAS s'étend au-delà de la mutation G12C. Des inhibiteurs de KRAS G12D (MRTX1133 et autres) font actuellement l'objet d'essais cliniques — ce qui revêt une importance cruciale, car la mutation G12D est la mutation KRAS la plus courante dans l'ensemble des cancers (représentant environ 36 % des cancers du pancréas présentant une mutation KRAS). Les inhibiteurs de G12V et d'autres codons sont en phase de développement préclinique. De plus, le statut de mutation KRAS détermine l'éligibilité aux anticorps anti-EGFR dans le CCR — le CCR présentant une mutation KRAS ne répond PAS au cétuximab ou au panitumumab, ce qui rend le test KRAS obligatoire avant un traitement anti-EGFR.
Le CCR présentant une mutation du gène KRAS ne répond PAS aux anticorps anti-EGFR (cétuximab, panitumumab) — un test est OBLIGATOIRE avant toute prescription. Administrer un traitement anti-EGFR à un patient présentant une mutation du gène KRAS constitue une perte de temps et d'argent, tout en retardant la mise en place d'un traitement efficace.
Le test KRAS permet de déterminer l'éligibilité à un traitement ciblé (sotorasib/adagrasib pour la mutation G12C), d'exclure la présence d'anticorps anti-EGFR (pour toutes les mutations KRAS dans le CCR) et d'évaluer l'accès à des essais cliniques (inhibiteurs de la mutation G12D). Le séquençage du génome complet (WGS) permet d'identifier de manière exhaustive toutes les variantes du gène KRAS.
Les inhibiteurs de KRAS G12D font actuellement l'objet d'essais cliniques — il s'agit du codon le plus important pour le traitement du cancer du pancréas
La mutation KRAS G12D est la mutation KRAS la plus courante dans le cancer du pancréas (~36 %) ; on la retrouve dans environ 9 % des cancers du poumon non à petites cellules et dans environ 12 % des cancers colorectal. Le MRTX1133 et d’autres inhibiteurs spécifiques de la mutation G12D font actuellement l’objet d’essais cliniques précoces. Déterminer dès maintenant le statut KRAS G12D — grâce au séquençage du génome entier (WGS) — permet un recrutement rapide dans les essais cliniques à mesure que ces traitements progressent dans leur développement. Pour les patients atteints d'un cancer du pancréas dont les options thérapeutiques sont limitées, l'accès à un essai clinique peut prolonger la vie.
Le sotorasib et l'adagrasib induisent des réponses chez les patients atteints d'un CPNPC avec mutation du gène KRAS auparavant réfractaire au traitement — les tests moléculaires permettent d'identifier les patients éligibles
Les patients atteints d'un CPNPC avec mutation KRAS G12C avaient déjà été traités par chimiothérapie et immunothérapie standard, sans option thérapeutique ciblée. Le sotorasib entraîne un taux de réponse d'environ 37 % et l'adagrasib d'environ 43 % chez les patients atteints d'un CPNPC avec mutation KRAS G12C déjà traités — des réponses significatives chez une population de patients ayant épuisé les traitements standard. Sans test moléculaire de dépistage de la mutation KRAS, ces patients ne bénéficient jamais du traitement ciblé auquel ils pourraient prétendre.
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Le test Dante Genome a aidé les spécialistes d'un hôpital universitaire britannique spécialisé dans les soins aigus à diagnostiquer le syndrome de Noonan ainsi qu'une variante génétique rare associée à une leucémie qui n'avait pas été détectée auparavant. Ce résultat a bouleversé la prise en charge médicale du patient.
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
Nous collaborons avec des associations de défense des patients partout dans le monde.
Dante Labs collabore avec des associations de patients de toutes tailles, qu'elles concernent la mutation KRAS ou d'autres pathologies, rares ou courantes. Nous soutenons des associations dans tous les pays, y compris les associations de patients virtuelles.
Nous pouvons vous proposer des rapports personnalisés, des réductions de groupe et des formules sur mesure pour vos membres. N'hésitez pas à nous contacter via le formulaire ; nous vous répondrons dans les deux jours ouvrables.
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