Neuropathie héréditaire et CMT — La maladie de Charcot-Marie-Tooth est la neuropathie héréditaire la plus courante ; elle est associée à plus de 100 gènes responsables, et des traitements ciblant spécifiquement ces gènes font actuellement l'objet d'essais cliniques.
Le séquençage du génome complet permet d'analyser tous les gènes impliqués dans la CMT — PMP22 (y compris les duplications et les délétions), GJB1, MFN2, MPZ et plus de 100 autres gènes associés à des neuropathies héréditaires —, offrant ainsi un diagnostic moléculaire complet.
Neuropathie héréditaire — CMT et tests génétiques
La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) est la neuropathie périphérique héréditaire la plus courante ; elle touche environ 1 personne sur 2 500. La CMT entraîne une faiblesse et une atrophie musculaires distales progressives, une perte de sensibilité et des déformations du pied (pied creux, orteils en marteau). La duplication du gène PMP22 (1,4 Mb sur le chromosome 17p) est responsable de la CMT1A — environ 70 % de tous les cas de CMT1 et la cause unique la plus fréquente de CMT. Le gène GJB1 (connexine 32) est responsable de la CMT liée au chromosome X (CMTX1), le gène MFN2 de la CMT2A (axonale) et le gène MPZ de la CMT1B (démyélinisante).
On sait aujourd’hui que plus de 100 gènes sont responsables de la CMT et des neuropathies héréditaires apparentées. Cette extrême hétérogénéité génétique rend le séquençage du génome entier (WGS) particulièrement utile : les tests par panel ciblant les gènes courants ne permettent pas de détecter les sous-types plus rares. La classification moléculaire est importante car les différents sous-types de CMT présentent des vitesses de progression différentes, des risques de complications différents (perte auditive dans la CMTX, atteinte respiratoire dans la CMT liée au gène GDAP1) et, de plus en plus, des approches thérapeutiques différentes.
Des traitements ciblant des gènes spécifiques font actuellement l'objet d'essais cliniques : le PXT3003 (association de baclofène, de naltrexone et de sorbitol) pour la CMT1A vise à réduire la surexpression du gène PMP22. Des oligonucléotides antisens (ASO) ciblant le gène PMP22 sont en cours de développement préclinique. Des approches de thérapie génique pour des sous-types spécifiques de CMT font leur apparition. Un sous-typage moléculaire de la CMT sera nécessaire pour l'éligibilité aux essais cliniques et l'accès éventuel à une thérapie ciblée.
Plus de 100 gènes sont à l'origine de la CMT : les tests par panel permettent de détecter les sous-types courants, mais ne permettent pas de repérer les sous-types rares. Le séquençage du génome entier (WGS) analyse TOUS les gènes impliqués dans la CMT, y compris le nombre de copies du gène PMP22, offrant ainsi un diagnostic moléculaire complet pour cette affection génétiquement hétérogène.
La CMT compte plus de 100 gènes responsables. Les panels standard ne permettent pas de détecter les sous-types rares. Les essais de thérapie génique nécessitent un diagnostic moléculaire spécifique. Le séquençage du génome entier (WGS) offre l'évaluation complète requise.
La détection des duplications du gène PMP22 nécessite une analyse du nombre de copies — le séquençage standard peut passer à côté de la cause la plus fréquente de la CMT
La CMT1A est causée par une duplication du gène PMP22 (et non par des mutations ponctuelles) — les panels de séquençage standard peuvent passer à côté des variants du nombre de copies. Le séquençage du génome entier (WGS) détecte la duplication du gène PMP22 ainsi que les mutations ponctuelles dans tous les autres gènes de la CMT, garantissant ainsi que la cause la plus fréquente ne soit pas négligée.
Les essais cliniques sur la thérapie génique et le PXT3003 nécessitent un diagnostic moléculaire spécifique — Le séquençage du génome entier (WGS) facilite l'accès aux essais cliniques
Le PXT3003 fait actuellement l'objet d'essais cliniques de phase III spécifiquement destinés à la CMT1A (duplication du gène PMP22). Des traitements par ARN antisens sont en cours de développement pour des sous-types génétiques spécifiques. À mesure que les thérapies géniques contre la CMT progressent, le sous-typage moléculaire par séquençage du génome entier (WGS) permettra de déterminer l'éligibilité aux essais cliniques et, à terme, d'orienter le choix d'un traitement ciblé.
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Le test Dante Genome a aidé les spécialistes d'un hôpital universitaire britannique spécialisé dans les soins aigus à diagnostiquer le syndrome de Noonan ainsi qu'une variante génétique rare associée à une leucémie qui n'avait pas été détectée auparavant. Ce résultat a bouleversé la prise en charge médicale du patient.
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
Nous collaborons avec des associations de défense des patients partout dans le monde.
Dante Labs collabore avec des associations de patients de toutes tailles — dans le domaine de la neuropathie héréditaire (CMT) et des tests génétiques, ainsi que d'autres pathologies, qu'elles soient rares ou courantes. Nous accompagnons des associations dans tous les pays, y compris les associations de patients virtuelles.
Nous pouvons vous proposer des rapports personnalisés, des réductions de groupe et des formules sur mesure pour vos membres. N'hésitez pas à nous contacter via le formulaire ; nous vous répondrons dans les deux jours ouvrables.
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