Risque génétique de RGO — avec un taux d'héritabilité d'environ 30 à 40 %, le reflux gastro-œsophagien a permis d'identifier des loci de susceptibilité, et la pharmacogénomique du CYP2C19 permet de déterminer l'efficacité des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) en vue d'optimiser le traitement.
Le séquençage du génome entier permet d'évaluer les variants associés à la prédisposition au RGO, les loci de risque liés à l'œsophage de Barrett et le génotype du CYP2C19 dans le cadre de la pharmacogénomique des IPP — établissant ainsi un lien entre la génétique du reflux et les traitements de précision.
RGO — Prédisposition génétique
Le reflux gastro-œsophagien (RGO) touche environ 20 % de la population occidentale. Des études sur des jumeaux estiment son héritabilité à 30-40 %. Des études d'association pangénomique (GWAS) ont identifié des loci de susceptibilité à proximité de FOXF1 (16q24.1), GDF7 (2p24.1), de la région MHC (6p21) et de CCND1 (11q13) — des gènes impliqués dans le développement de l'œsophage, la régulation immunitaire et l'intégrité épithéliale.
L'œsophage de Barrett (complication précancéreuse du RGO) présente des facteurs de risque génétiques spécifiques. Les loci CRTC1 (19p13.11) et FOXF1 sont spécifiquement associés au risque d'œsophage de Barrett et d'adénocarcinome œsophagien. Les personnes présentant ces variants de susceptibilité et souffrant d'un RGO chronique pourraient tirer profit d'une surveillance endoscopique précoce visant à détecter l'œsophage de Barrett.
Le CYP2C19 est la principale enzyme impliquée dans le métabolisme des IPP. Les métaboliseurs ultra-rapides (CYP2C19 *17/*17, environ 5 à 10 % des Européens) peuvent présenter une suppression insuffisante de l'acidité gastrique avec les doses standard d'IPP, ce qui nécessite une augmentation de la posologie ou le passage au vonoprazan (inhibiteur de la pompe à protons compétitif du potassium, non dépendant du CYP2C19). Les métaboliseurs lents (*2/*2, *2/*3) présentent des taux sanguins plus élevés d'IPP et peuvent nécessiter une réduction de la posologie. Le génotypage du CYP2C19 permet d'optimiser le traitement par IPP.
Si votre IPP « ne fonctionne pas », cela pourrait être dû à vos gènes, et non au médicament. Les métaboliseurs ultra-rapides du gène CYP2C19 métabolisent l'oméprazole trop rapidement ; ils ont besoin d'un ajustement de la posologie ou d'un autre inhibiteur de la pompe à protons.
La génétique du RGO établit un lien entre la prédisposition, l'évaluation du risque de syndrome de Barrett et la pharmacogénomique des IPP. Le séquençage du génome entier (WGS) permet d'évaluer ces trois aspects à partir d'un seul test.
Le génotype CYP2C19 explique pourquoi certains patients ne répondent pas au traitement par IPP — l'ajustement posologique guidé par la pharmacogénomique améliore le contrôle de l'acidité
Les métaboliseurs ultra-rapides du gène CYP2C19 métabolisent les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) trop rapidement pour permettre une suppression adéquate de l'acidité. En l'absence de test pharmacogénomique, ces patients sont considérés comme « réfractaires aux IPP » et subissent des endoscopies ou des interventions chirurgicales inutiles. Le génotypage du gène CYP2C19 par séquençage du génome entier (WGS) permet d'optimiser la posologie ou de passer au vonoprazan.
Les variants associés à un risque d'œsophage de Barrett pourraient permettre d'identifier les patients atteints de RGO qui pourraient bénéficier d'une surveillance endoscopique précoce
Les loci de susceptibilité spécifiques au syndrome de Barrett (CRTC1, FOXF1) permettent d'identifier les patients atteints de RGO présentant un risque accru de transformation précancéreuse en syndrome de Barrett. À mesure que les recommandations en matière de dépistage évoluent, la stratification du risque génétique pourrait permettre de personnaliser la décision quant au moment opportun pour réaliser une endoscopie de surveillance.
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Le test Dante Genome a aidé les spécialistes d'un hôpital universitaire britannique spécialisé dans les soins aigus à diagnostiquer le syndrome de Noonan ainsi qu'une variante génétique rare associée à une leucémie qui n'avait pas été détectée auparavant. Ce résultat a bouleversé la prise en charge médicale du patient.
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
Nous collaborons avec des associations de défense des patients partout dans le monde.
Dante Labs collabore avec des associations de patients de toutes tailles, qu'elles soient dédiées au RGO (reflux gastro-œsophagien), à la prédisposition génétique ou à d'autres pathologies, qu'elles soient rares ou courantes. Nous soutenons des associations dans tous les pays, y compris les associations de patients virtuelles.
Nous pouvons vous proposer des rapports personnalisés, des réductions de groupe et des formules sur mesure pour vos membres. N'hésitez pas à nous contacter via le formulaire ; nous vous répondrons dans les deux jours ouvrables.
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