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Rapport sur les affections · Respiratoire

Déficit en alpha-1 antitrypsine

Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité du gène SERPINA1 afin d'identifier tous les allèles Pi, y compris les combinaisons hétérozygotes composites rares, permettant ainsi d'établir le génotype complet et d'évaluer le risque d'atteintes pulmonaire et hépatique.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

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À propos de ce condition

Une maladie héréditaire causée par des variants du gène SERPINA1, entraînant une diminution du taux d'une protéine protectrice des poumons. Elle peut provoquer un emphysème précoce (en particulier chez les fumeurs) ainsi qu'une atteinte hépatique chez l'enfant et l'adulte.

Le déficit en alpha-1 antitrypsine (DAAT) est une maladie autosomique codominante causée par des variants pathogènes du gène SERPINA1, qui code l'alpha-1 antitrypsine (AAT), un inhibiteur de sérine protéase produit principalement par les hépatocytes, qui protège le parenchyme pulmonaire de la destruction médiée par l'élastase des neutrophiles. On estime que le DAAT touche 1 personne sur 2 500 d'ascendance européenne, soit environ 3,4 millions de personnes dans le monde, ce qui en fait l'une des maladies monogéniques graves les plus fréquentes, bien qu'elle reste chroniquement et gravement sous-diagnostiquée. Le délai médian entre les premiers symptômes respiratoires et le diagnostic est de 7 à 8 ans, pendant lesquels des lésions pulmonaires irréversibles s'accumulent.

Les allèles de SERPINA1 sont désignés selon la nomenclature Pi (protease inhibitor). L'allèle normal est Pi*M. Les variants les plus cliniquement significatifs sont Pi*Z (p.Glu342Lys ; rs28929474) et Pi*S (p.Glu264Val ; rs17580). Les homozygotes Pi*ZZ (le génotype le plus sévèrement atteint) présentent des taux sériques d'AAT d'environ 15 % de la normale, en raison à la fois d'une sécrétion réduite et de la polymérisation intrahépatique de la protéine Z mal repliée. Les hétérozygotes composites Pi*SZ présentent des taux d'AAT d'environ 40 % de la normale et un risque de maladie pulmonaire élevé mais plus faible. La protéine Z polymérisante s'accumule dans les hépatocytes, provoquant une maladie hépatique progressive (cirrhose, carcinome hépatocellulaire) chez une partie des personnes Pi*ZZ, par un mécanisme toxique de gain de fonction distinct de la voie de la maladie pulmonaire.

Le traitement d'augmentation par inhibiteur de protéase alpha-1 par voie intraveineuse (Prolastin, Zemaira, Aralast) ralentit la progression de l'emphysème chez les patients Pi*ZZ présentant une obstruction bronchique établie, seul traitement approuvé spécifique à cette affection. Le bénéfice en termes de survie est le plus marqué lorsque le traitement débute avant une destruction pulmonaire importante. Le tabagisme accélère fortement la maladie pulmonaire liée au DAAT : les fumeurs Pi*ZZ perdent la fonction pulmonaire 3 à 4 fois plus vite que les non-fumeurs atteints de DAAT. Un diagnostic précoce permet de proposer un accompagnement au sevrage tabagique avant des lésions irréversibles, d'éviter l'exposition professionnelle aux poussières et aux fumées, et de débuter le traitement d'augmentation au stade optimal de la maladie.

Plus de 120 variants de SERPINA1 ont été décrits. Les allèles rares (Pi*I, Pi*F, Pi*P, Pi*Null) produisent un spectre de phénotypes de déficit en AAT allant d'un déficit intermédiaire à l'absence complète de protéine sécrétée.

La maladie que nous analysons

Autosomique récessif

Un trouble lié au gène SERPINA1 entraînant une diminution du taux circulant d'alpha-1-antitrypsine, prédisposant à l'emphysème et aux maladies du foie.

Ce que change un diagnostic

Traitement substitutif intraveineux par inhibiteur de l'alpha-1-protéinase (Pi*ZZ avec obstruction bronchique) ; sevrage tabagique ; éviction des toxiques pulmonaires ; transplantation hépatique au stade terminal de l'atteinte hépatique ; thérapie génique en essais cliniques

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

A-1ATD; A1AD; A1AT deficiency; A1ATD; AAT deficiency; AATD; Alpha 1 antitrypsin deficiency; deficiency in Alpa-1-proteinase inhibitor; emphysema due to AAT deficiency; emphysema-cirrhosis, due to AAT deficiency; hemorrhagic diathesis due to antithrombin pittsburgh

MONDO:0013282OMIM 613490Orphanet 60MedGen 67461

Pourquoi séquencer l’intégralité du génome ?

Le dépistage standard du DAAT examine les allèles Z et S isolément. Un génotypage complet de SERPINA1 nécessite de résoudre l'architecture allélique dans son ensemble, y compris les allèles rares qui déterminent si un patient est atteint de DAAT ou porte simplement un allèle de déficit.

Les hétérozygotes composites Pi*SZ passent fréquemment inaperçus lors des tests binaires Z/S

Les tests de dépistage du DAAT, qu'il s'agisse de tests au point de soins ou de tests de laboratoire standard, sont optimisés pour détecter l'allèle Z (Pi*Z) et rapportent les génotypes Pi*MZ ou Pi*ZZ. L'hétérozygote composite Pi*SZ, qui présente un risque significatif de maladie pulmonaire et est présent chez environ 1 personne sur 625 d'ascendance européenne, nécessite une caractérisation simultanée des allèles Z et S. Des variants rares de SERPINA1 non inclus dans les panels limités produisent des taux d'AAT équivalents à ceux de Pi*MZ ou Pi*ZZ chez des patients qui apparaissent « normaux » lors des dépistages ne portant que sur l'allèle Z. Le génotypage complet de SERPINA1 par séquençage du génome entier identifie simultanément tous les allèles, y compris les combinaisons composites hétérozygotes rares qui apparaissent normales lors d'un test binaire.

La distinction entre Pi*MZ et Pi*ZZ détermine l'éligibilité au traitement substitutif

Les recommandations du NICE, de l'ERS et de l'ATS préconisent un traitement d'augmentation par AAT pour les patients Pi*ZZ et Pi*null présentant une maladie pulmonaire obstructive établie, et non pour les porteurs Pi*MZ. Les implications cliniques et financières de cette distinction génotypique sont importantes : le traitement d'augmentation coûte environ 50 000 à 100 000 dollars par an. Un génotypage précis permet de distinguer les patients éligibles à l'augmentation des porteurs qui nécessitent seulement une surveillance et un accompagnement sur les facteurs de risque. Sans génotypage complet de SERPINA1, un patient Pi*SZ présentant un taux mesuré d'AAT très bas pourrait être classé à tort comme Pi*MZ et se voir refuser un traitement approprié ou, à l'inverse, un porteur Pi*MZ présentant une BPCO associée pourrait se voir prescrire une augmentation que les recommandations sur le DAAT ne justifient pas.

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