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Rapport sur les affections · Cancer
Le séquençage du génome entier permet d'analyser l'ensemble des gènes héréditaires du cancer colorectal, offrant une évaluation complète au-delà des tests ciblant un seul syndrome. Il s'agit notamment des gènes du syndrome de Lynch (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM), APC (PAF), MUTYH, SMAD4, BMPR1A, STK11, POLD1 et POLE.
Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.
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Commander avec PremiumTumeurs malignes prenant naissance dans le côlon ou le rectum (cancer colorectal), souvent précédées ou accompagnées de la présence de nombreux polypes (polypose) dans ces zones, dont certains peuvent être précancéreux.
Le cancer colorectal (CCR) est le troisième cancer le plus fréquent aux États-Unis (environ 153 000 nouveaux cas par an), et environ 5 à 10 % des cas sont attribuables à des syndromes de cancer héréditaire. Les syndromes de CCR héréditaire les plus fréquents sont le syndrome de Lynch (CCR héréditaire non polyposique : délétions de MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM ; risque de CCR au cours de la vie de 50 à 80 %), la polypose adénomateuse familiale (PAF : APC ; risque de CCR d'environ 100 % sans colectomie), la PAF atténuée, et la polypose associée à MUTYH (PAM : MUTYH biallélique ; risque de CCR de 43 à 100 %). Des syndromes plus rares comprennent le syndrome de Peutz-Jeghers (STK11), la polypose juvénile (SMAD4, BMPR1A) et la polypose associée à la correction d'épreuve de la polymérase (POLD1, POLE).
Le syndrome de Lynch revêt une importance particulière en raison de ses implications thérapeutiques. Le CCR associé au syndrome de Lynch est instable en microsatellites (MSI-élevée) en raison d'un défaut de réparation des mésappariements de l'ADN, et les tumeurs MSI-élevée répondent de manière spectaculaire aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. L'essai KEYNOTE-177 a démontré que le pembrolizumab (Keytruda) en première intention a doublé la survie sans progression dans le CCR MSI-élevée/dMMR, par rapport à la chimiothérapie. L'étude de référence de Cercek et al. (2022) a montré que le dostarlimab a produit une réponse complète clinique de 100 % dans le cancer du rectum dMMR, ce qui pourrait rendre inutiles la chirurgie et la radiothérapie. Le diagnostic de syndrome de Lynch d'origine germinale permet d'identifier les patients éligibles à ces approches d'immunothérapie.
Les analyses tumorales dans le cancer colorectal recherchent également des altérations acquises, telles que KRAS G12C, présente dans environ 3 à 4 % des cancers colorectaux et traitée par le sotorasib ou l'adagrasib associés à un anticorps anti-EGFR. Ces altérations apparaissent dans la tumeur et ne sont pas héréditaires ; elles ne font donc pas partie de ce rapport sur l'hérédité, qui n'analyse que les gènes germinaux.
Au-delà du traitement, le diagnostic de CCR héréditaire transforme le dépistage du cancer. Les porteurs du syndrome de Lynch commencent la coloscopie à l'âge de 20 à 25 ans, à des intervalles de 1 à 2 ans (contre 45 ans et des intervalles de 10 ans pour un risque moyen). Les porteurs de PAF nécessitent une coloscopie annuelle à partir de 10 à 12 ans, avec une colectomie prophylactique recommandée à la fin de l'adolescence ou dans la vingtaine. Les porteurs de MUTYH (biallélique) commencent la coloscopie à l'âge de 25 à 30 ans. Ces protocoles de dépistage spécifiques à chaque gène permettent de prévenir les décès par CCR en détectant les polypes précancéreux et les cancers précoces, mais ils ne peuvent être mis en œuvre sans un diagnostic moléculaire identifiant le syndrome précis.
Le dostarlimab a produit une réponse complète clinique de 100 % dans le cancer du rectum dMMR lors d'une étude de référence publiée en 2022, ce qui pourrait rendre la chirurgie entièrement inutile. Ce résultat remarquable ne s'applique qu'aux tumeurs déficientes en MMR, dont la plupart résultent de mutations germinales du syndrome de Lynch.
Tout cancer colorectal dont la cause est une mutation du gène GALNT12.
Également connu sous le nom de
colorectal cancer caused by mutation in GALNT12; colorectal cancer, susceptibility to, type 1; CRCS1; GALNT12 colorectal cancer
Autosomique dominant
Tout cancer colorectal dont la cause est une mutation du gène POLE.
Gènes analysés
Également connu sous le nom de
colorectal cancer caused by mutation in POLE; colorectal cancer, susceptibility to, type 12; CRCS12; POLE colorectal cancer
Tout cancer colorectal dont la cause est une mutation du gène SMAD7.
Également connu sous le nom de
colorectal cancer caused by mutation in SMAD7; colorectal cancer, susceptibility to, type 3; CRCS3; SMAD7 colorectal cancer
Autosomique dominant
Forme rare de cancer gastrique héréditaire caractérisée par une polypose gastrique proximale et un risque accru d'adénocarcinome du corps gastrique de type intestinal et d'apparition précoce, sans polypose duodénale ni colorectale. Il s'agit d'une situation clinique exceptionnelle (« n-of-1 ») où un seul patient ou une seule famille a été décrit avec cette affection.
Gènes analysés
Également connu sous le nom de
APC-related gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach; familial fundic gland polyposis with gastric cancer; fundic gland polyposis; GAPPS; polyposis of gastric fundus without polyposis coli; polyposis, gastric; polyposis, gastric, Dos Santos and de Magalhaes 1980
Autosomique dominant
Des centaines à des milliers d'adénomes colorectaux, avec un risque quasi certain de cancer colorectal en l'absence de traitement ; comprend la PAF liée à APC ainsi que les polyposes liées à MUTYH, NTHL1 et MSH3.
Également connu sous le nom de
classic or attenuated FAP
Formes spécifiques également couvertes
Autosomique dominant
Variants de AXIN2 entraînant l'absence de dents permanentes (oligodontie) associée à des polypes colorectaux et à un risque accru de cancer colorectal.
Ce que change un diagnostic
Surveillance par coloscopie et soins dentaires ; il est possible de proposer un test aux membres de votre famille.
Gènes analysés
Également connu sous le nom de
autosomal dominant ectodermal dysplasia-cancer predisposition syndrome; ODCRCS; oligodontia-colorectal cancer syndrome; tooth agenesis-colorectal cancer syndrome
Les syndromes de Lynch, la FAP et la polypose MUTYH impliquent chacun des protocoles de dépistage, des critères chirurgicaux et des réponses thérapeutiques distincts. Cette page constitue votre point de départ complet sur les tests génétiques des CCR héréditaires.
Le pembrolizumab en première ligne pour le CCR MSI-high donne des résultats nettement meilleurs que la chimiothérapie. Le test germinal de Lynch identifie simultanément le patient comme candidat à l'immunothérapie ET déclenche le dépistage en cascade chez les membres de sa famille, qui peuvent être porteurs du syndrome de Lynch et bénéficier d'une coloscopie de dépistage précoce pouvant prévenir totalement le CCR. Sans test germinal, le patient ne reçoit peut-être que le test MMR/MSI tumoral (s'il est réalisé), ce qui fait manquer l'occasion d'un conseil génétique en cancer héréditaire et d'un dépistage familial.
La PAF classique (variants APC tronquants) produit des centaines à des milliers de polypes avant 20 ans et un risque de CCR proche de 100 % sans colectomie ; la chirurgie prophylactique est généralement réalisée à la fin de l'adolescence. La PAF atténuée (localisations spécifiques de variants APC) produit moins de polypes, avec un début plus tardif, et peut être prise en charge par une surveillance intensive plutôt que par une colectomie précoce. La polypose associée à MUTYH est autosomique récessive (et non dominante comme la PAF), présente un risque de récidive différent pour les membres de la famille, et répond à la chimioprévention par célécoxib. Seul le génotypage moléculaire permet de distinguer ces affections cliniquement similaires mais prises en charge différemment.
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