Cancer colorectal héréditaire — du syndrome de Lynch (pour lequel l'immunothérapie donne lieu à des réponses spectaculaires) à la polypose adénomateuse familiale (pour laquelle la colectomie prophylactique prévient le cancer), le diagnostic génétique détermine la stratégie de prévention et de traitement.
Le séquençage du génome entier permet d'analyser tous les gènes associés au cancer colorectal héréditaire — MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM (Lynch), APC (FAP), MUTYH, SMAD4, BMPR1A, STK11, POLD1, POLE — offrant ainsi une évaluation complète qui va au-delà des tests ciblés sur un seul syndrome.
Cancer colorectal — Héréditaire
Le cancer colorectal (CCR) est le troisième cancer le plus fréquent aux États-Unis (environ 153 000 nouveaux cas par an), dont environ 5 à 10 % sont imputables à des syndromes de cancer héréditaire. Les syndromes de CCR héréditaire les plus courants sont le syndrome de Lynch (CCR héréditaire sans polypose — délétions des gènes MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 et EPCAM ; risque de CCR à vie de 50 à 80 %), la polypose adénomateuse familiale (PAF — APC ; risque de CCR d'environ 100 % sans colectomie), la PAF atténuée et la polypose associée à MUTYH (MAP — MUTYH biallélique ; risque de CCR de 43 à 100 %). Les syndromes plus rares comprennent le syndrome de Peutz-Jeghers (STK11), la polypose juvénile (SMAD4, BMPR1A) et la polypose associée à la correction d'erreurs de la polymérase (POLD1, POLE).
Le syndrome de Lynch revêt une importance particulière en raison de ses implications thérapeutiques. Le CCR associé au syndrome de Lynch présente une instabilité des microsatellites (MSI-high) due à un défaut de réparation des mésappariements de l'ADN — et les tumeurs MSI-high répondent de manière spectaculaire aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. L'essai KEYNOTE-177 a démontré que le pembrolizumab (Keytruda) en première intention doublait la survie sans progression dans le CCR MSI-élevé/dMMR par rapport à la chimiothérapie. L'étude phare de Cercek et al. (2022) a montré que le dostarlimab produisait une réponse clinique complète à 100 % dans le cancer rectal dMMR — éliminant potentiellement le recours à la chirurgie et à la radiothérapie. Le diagnostic de syndrome de Lynch germinal permet d'identifier les patients éligibles à ces approches d'immunothérapie.
Au-delà du traitement, le diagnostic du CCR héréditaire révolutionne le dépistage du cancer. Les porteurs du syndrome de Lynch commencent à subir des coloscopies entre 20 et 25 ans, à intervalles de 1 à 2 ans (contre 45 ans, à intervalles de 10 ans, pour les personnes à risque moyen). Les porteurs de la FAP doivent subir une coloscopie annuelle dès l'âge de 10 à 12 ans, une colectomie prophylactique étant recommandée à la fin de l'adolescence ou dans la vingtaine. Les porteurs du gène MUTYH (bialléliques) commencent les coloscopies entre 25 et 30 ans. Ces protocoles de dépistage spécifiques à certains gènes préviennent les décès par CCR en détectant les polypes précancéreux et les cancers précoces — mais ils ne peuvent être mis en œuvre sans un diagnostic moléculaire identifiant le syndrome spécifique.
Dans une étude phare menée en 2022, le dostarlimab a induit une réponse clinique complète à 100 % chez les patients atteints d’un cancer rectal dMMR, ce qui pourrait permettre de renoncer totalement à la chirurgie. Ce résultat remarquable ne s’applique qu’aux tumeurs présentant un déficit en MMR, dont la plupart résultent de mutations germinales liées au syndrome de Lynch.
Les gènes Lynch, FAP et MUTYH présentent chacun des protocoles de dépistage, des critères d'intervention chirurgicale et des réponses au traitement différents. Cette page constitue un point d'entrée complet pour les tests génétiques du CCR héréditaire.
La réponse à l'immunothérapie dans le cancer colorectal de Lynch est spectaculaire, mais elle nécessite de s'assurer que la tumeur présente un profil MSI élevé, ce que permettent de déterminer les tests génétiques de Lynch
Le pembrolizumab, utilisé en première intention dans le traitement du CCR à MSI élevé, donne des résultats nettement supérieurs à ceux de la chimiothérapie. Le test génétique de dépistage du syndrome de Lynch permet à la fois d'identifier le patient comme candidat à l'immunothérapie ET de déclencher une série de tests chez les membres de sa famille — qui pourraient être atteints du syndrome de Lynch et bénéficier d'un dépistage précoce par coloscopie permettant d'éviter complètement le CCR. Sans ce test génétique, le patient pourrait ne subir qu'un test MMR/MSI de la tumeur (si celui-ci est réalisé), passant ainsi à côté de la consultation en oncologie héréditaire et de la possibilité de dépistage familial.
La FAP nécessite une colectomie préventive ; cependant, la FAP atténuée et la MUTYH se distinguent par le moment choisi pour l'intervention chirurgicale, et seuls des tests moléculaires permettent de les différencier
La FAP classique (variants tronqués du gène APC) entraîne l'apparition de centaines, voire de milliers de polypes avant l'âge de 20 ans et un risque de CCR proche de 100 % en l'absence de colectomie — une chirurgie prophylactique est généralement pratiquée à la fin de l'adolescence. La FAP atténuée (lieux spécifiques de variants de l'APC) entraîne la formation d'un nombre réduit de polypes avec une apparition plus tardive et peut être prise en charge par une surveillance intensive plutôt que par une colectomie précoce. La polypose associée au gène MUTYH est autosomique récessive (et non dominante comme la FAP), présente un risque de récidive différent selon les membres de la famille et répond à la chimioprévention par le célécoxib. Seul le génotypage moléculaire permet de distinguer ces affections cliniquement similaires mais dont la prise en charge diffère.
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
Nous collaborons avec des associations de défense des patients partout dans le monde.
Dante Labs collabore avec des associations de patients de toutes tailles, notamment dans le domaine du cancer colorectal (héréditaire) et d'autres pathologies, qu'elles soient rares ou courantes. Nous soutenons des associations dans tous les pays, y compris les associations de patients virtuelles.
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