Dépistage génétique du cancer du sein — Les gènes BRCA1 et BRCA2 sont les gènes responsables du cancer du sein héréditaire les plus connus, mais les gènes PALB2, CHEK2, ATM, TP53 et d’autres représentent ensemble un nombre équivalent de cas héréditaires. Un dépistage génétique complet permet de les identifier tous.
Le séquençage du génome complet permet d'analyser tous les gènes connus associés au cancer du sein héréditaire — BRCA1, BRCA2, PALB2, CHEK2, ATM, TP53, CDH1, RAD51C, RAD51D, BARD1 et d'autres — ainsi que les variants structurels et les mutations introniques profondes que les panels génétiques standard ne détectent pas.
Cancer du sein — Dépistage génétique
Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez les femmes ; il touche environ 1 femme sur 8 (13 %) au cours de sa vie. Environ 5 à 10 % des cancers du sein sont héréditaires — causés par des variants pathogènes dans des gènes à forte pénétrance (BRCA1, BRCA2, TP53, CDH1, PALB2 — risque de cancer du sein au cours de la vie : 40 à 85 %) et des gènes à pénétrance modérée (CHEK2, ATM, BARD1, RAD51C, RAD51D — risque à vie de 20 à 40 %). Les gènes BRCA1 et BRCA2 sont les plus couramment testés, mais ils ne représentent qu'environ 25 % des cancers du sein héréditaires. Les tests multigéniques identifient 30 à 50 % de variants exploitables en plus que les tests portant uniquement sur les gènes BRCA.
Le diagnostic génétique du cancer du sein héréditaire a des implications thérapeutiques directes. Les inhibiteurs de PARP (olaparib, talazoparib) sont approuvés par la FDA pour le cancer du sein BRCA1/2-positif et pour le cancer du sein PALB2-positif de lignée germinale. La chimiothérapie à base de platine est particulièrement efficace dans les tumeurs présentant une déficience en BRCA. Les porteurs du gène TP53 (syndrome de Li-Fraumeni) doivent éviter la radiothérapie dans la mesure du possible en raison du risque de tumeurs malignes secondaires induites par les rayonnements. Les porteurs du gène CDH1 sont candidats à une gastrectomie de réduction du risque (pour le risque de cancer gastrique diffus) en plus d'une surveillance du cancer du sein. Ces différences de prise en charge spécifiques à chaque gène rendent le diagnostic moléculaire indispensable.
Au-delà du traitement, les tests génétiques déterminent l'intensité de la surveillance du cancer et les interventions visant à réduire le risque. Les porteuses des gènes BRCA1/2 se voient proposer un dépistage par IRM mammaire renforcé dès l'âge de 25 ans, une mastectomie préventive et une salpingo-ovariectomie préventive. Les porteuses du gène PALB2 suivent des protocoles de surveillance similaires (bien que légèrement modifiés). Les porteuses des variants CHEK2 et ATM bénéficient d'un dépistage renforcé, mais présentent un risque absolu plus faible, ce qui influe sur la discussion concernant la chirurgie de réduction des risques. Toutes les porteuses de variants à forte pénétrance bénéficient d'un dépistage familial en cascade, qui permet d'identifier d'autres parents à risque susceptibles de bénéficier d'une surveillance précoce ou de mesures de prévention.
Le gène PALB2 est désormais reconnu comme un gène du cancer du sein à forte pénétrance, dont le risque est comparable à celui du gène BRCA2. Les inhibiteurs de PARP sont autorisés pour le traitement du cancer du sein PALB2+. Le gène PALB2 n'est PAS inclus dans les tests portant uniquement sur les gènes BRCA : une évaluation multigénique est indispensable.
Les tests portant uniquement sur les gènes BRCA ne permettent pas de détecter environ 50 % des cancers du sein héréditaires. L'analyse multigénique permet d'identifier les gènes PALB2, CHEK2, ATM, TP53 et d'autres gènes pouvant faire l'objet d'une intervention. Le séquençage du génome entier (WGS) est l'option la plus complète : il permet d'analyser tous les gènes, y compris ceux qui ne figurent pas encore dans les panels disponibles dans le commerce.
Les inhibiteurs de PARP sont efficaces contre les mutations des gènes BRCA1/2 ET PALB2 — les patients présentant des variants du gène PALB2 disposent ainsi d'un traitement ciblé que les tests portant uniquement sur les gènes BRCA ne permettraient jamais d'identifier
L'olaparib (Lynparza) a obtenu en 2023 une extension d'autorisation de la FDA pour le traitement du cancer du sein métastatique avec mutation germinale du gène PALB2 — sur la base du même mécanisme de déficience en recombinaison homologue qui rend les tumeurs présentant une mutation des gènes BRCA sensibles à l'inhibition des PARP. Une patiente ayant subi un test uniquement pour les gènes BRCA1/2 et porteuse d'une variante du gène PALB2 ne serait jamais identifiée comme éligible à un traitement par inhibiteur de PARP. Le séquençage du génome entier (WGS) évalue le gène PALB2 parallèlement aux gènes BRCA1/2 et à tous les autres gènes associés au cancer du sein, garantissant ainsi qu'aucune variante exploitable ne soit omise.
Les réarrangements génomiques de grande ampleur dans le gène BRCA1 représentent 8 à 15 % des allèles pathogènes de BRCA1 — les panels basés uniquement sur le séquençage ne les détectent pas
Environ 8 à 15 % des allèles pathogènes du gène BRCA1 correspondent à d'importants réarrangements génomiques (délétions ou duplications multi-exoniques) qui ne sont pas détectables par le séquençage Sanger standard ou par les approches de base reposant uniquement sur le séquençage NGS. Ces variants structurels nécessitent une analyse du nombre de copies (MLPA) ou un séquençage complet avec détection des délétions/duplications. Le séquençage du génome entier (WGS) détecte intrinsèquement à la fois les variants de séquence et les variants du nombre de copies à partir des mêmes données, identifiant ainsi l'ensemble des allèles pathogènes du gène BRCA1 sans nécessiter de test MLPA distinct.
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Un patient avait passé des décennies dans le système de santé britannique sans qu'aucun diagnostic ne lui soit posé. Les données de Dante, acceptées par les équipes cliniques du NHS à l'hôpital universitaire Queen Elizabeth de Glasgow, ont permis d'identifier le syndrome de Noonan ainsi qu'une variante du gène RUNX1 associée à la leucémie, qui était restée inaperçue. Après 40 ans, ils ont enfin obtenu une réponse.
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Un patient s'est présenté chez Dante pour faire examiner une paralysie périodique. L'analyse du génome complet a permis de mettre en évidence une affection cardiaque héréditaire concomitante — le syndrome de Brugada — que son médecin a confirmée par un ECG. Ce résultat a également permis d'expliquer les antécédents cardiaques inexpliqués d'un membre de sa famille. Un seul test. Toutes les réponses s'y trouvent.
Séquençage effectué en 2019. Les données ont été analysées en 2021.
Jennifer a fait séquencer son génome avec Dante deux ans avant que son cancer du sein ne soit diagnostiqué. Lorsque le traitement a commencé, les données pharmacogénomiques de Dante ont montré que la chimiothérapie qui lui avait été prescrite entraînerait de graves effets indésirables. Son médecin a choisi une alternative — et elle a pu bénéficier d'un traitement efficace dès le premier jour.
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Le test Dante Genome a aidé les spécialistes d'un hôpital universitaire britannique spécialisé dans les soins aigus à diagnostiquer le syndrome de Noonan ainsi qu'une variante génétique rare associée à une leucémie qui n'avait pas été détectée auparavant. Ce résultat a bouleversé la prise en charge médicale du patient.
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
Nous collaborons avec des associations de défense des patients partout dans le monde.
Dante Labs collabore avec des associations de patients de toutes tailles, qu'il s'agisse du cancer du sein, des tests génétiques ou d'autres pathologies, qu'elles soient rares ou courantes. Nous accompagnons des associations dans tous les pays, y compris les associations de patients virtuelles.
Nous pouvons vous proposer des rapports personnalisés, des réductions de groupe et des formules sur mesure pour vos membres. N'hésitez pas à nous contacter via le formulaire ; nous vous répondrons dans les deux jours ouvrables.
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