Cancer héréditaire de la vessie — Le génotype NAT2 à acétylation lente augmente le risque en raison d'un métabolisme altéré des substances cancérigènes, et le syndrome de Lynch (en particulier le gène MSH2) inclut le cancer des voies urinaires dans le spectre des cancers héréditaires.
Le séquençage du génome complet permet d'évaluer le statut d'acétylation du gène NAT2, les gènes associés au syndrome de Lynch (MSH2 — risque maximal de cancer des voies urinaires), la délétion du gène GSTM1, ainsi que d'autres variants associés à une prédisposition au cancer de la vessie.
Cancer de la vessie — Héréditaire
Le cancer de la vessie touche environ 83 000 Américains chaque année. Si le tabagisme est le principal facteur de risque environnemental, la prédisposition génétique joue un rôle important. Le génotype NAT2 (N-acétyltransférase 2) est le facteur de risque génétique le mieux établi : les acétylateurs lents (~50-60 % des Européens) présentent un risque accru d'environ 40 % de développer un cancer de la vessie en raison d'une détoxification hépatique altérée des amines aromatiques cancérigènes (provenant de la fumée de tabac et des expositions professionnelles). Le génotype nul GSTM1 (délétion homozygote, environ 50 % de la population) altère davantage la détoxification des substances cancérigènes et augmente le risque de manière indépendante.
Le syndrome de Lynch — en particulier les variants pathogènes du gène MSH2 — est associé à un risque accru de carcinome urothélial des voies urinaires supérieures (cancer du bassinet rénal et de l'uretère). Les porteurs du gène MSH2 présentent un risque environ 12 à 18 fois plus élevé de cancer urothélial des voies urinaires supérieures par rapport à la population générale. Cette association est suffisamment forte pour que tout cancer urothélial des voies urinaires supérieures inexpliqué chez un patient de moins de 60 ans justifie une évaluation du syndrome de Lynch. Les cancers urothéliaux associés au syndrome de Lynch présentent un statut MSI-élevé et peuvent répondre aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (pembrolizumab), à l'instar du cancer colorectal associé au syndrome de Lynch.
Parmi les autres associations génétiques avec le cancer de la vessie, on peut citer le gène RB1 (gène du rétinoblastome — les survivants présentent un risque accru de cancer de la vessie, peut-être lié au traitement par cyclophosphamide), le gène FGFR3 (des variants germinaux pourraient prédisposer au cancer papillaire de bas grade de la vessie), ainsi que des loci émergents identifiés par des études d'association pangénomique (GWAS) qui influencent la biologie urothéliale et la sensibilité aux agents cancérigènes. Le génotypage pharmacogénomique du gène NAT2 présente une double utilité : évaluer le risque de cancer de la vessie ET orienter le métabolisme des médicaments métabolisés par le gène NAT2 (isoniazide, hydralazine, sulfamides).
Les personnes présentant un métabolisme lent de la NAT2 ont un double risque clinique : un risque accru de cancer de la vessie ET une altération du métabolisme des médicaments. Si vous êtes un métaboliseur lent et que vous fumez, votre risque de cancer de la vessie est considérablement accru, ce qui rend l'arrêt du tabac encore plus urgent.
Le génotype NAT2 permet d'évaluer à la fois le risque de cancer de la vessie et le métabolisme pharmacogénomique des médicaments. Les cancers de la vessie associés au syndrome de Lynch (MSH2) répondent à l'immunothérapie. Le séquençage du génome entier (WGS) permet de cerner à la fois la génétique du cancer et la pharmacogénomique.
Les fumeurs présentant un génotype NAT2 à acétylation lente courent un risque accru de cancer de la vessie — un accompagnement personnalisé en fonction du génotype renforce la motivation à arrêter de fumer
La combinaison du génotype NAT2 à acétylation lente et du tabagisme entraîne une interaction multiplicative sur le risque de cancer de la vessie. Le fait d'informer un patient qu'il est porteur d'une variante génétique qui altère sa capacité à détoxifier les substances cancérigènes du tabac — augmentant ainsi spécifiquement son risque de cancer de la vessie — constitue un puissant facteur de motivation personnalisé pour arrêter de fumer. Il a été démontré, dans le cadre d'études cliniques, que cette approche de conseil pharmacogénomique renforce la motivation à arrêter de fumer.
Un cancer urothélial des voies urinaires supérieures d'origine inexpliquée doit donner lieu à un dépistage du syndrome de Lynch — les porteurs du gène MSH2 présentent des tumeurs sensibles à l'immunothérapie
Un carcinome urothélial des voies urinaires supérieures (bassinet rénal, uretère) chez un patient de moins de 60 ans ne présentant pas de facteurs de risque évidents doit conduire à un bilan de dépistage du syndrome MSH2/Lynch. Les cancers urothéliaux associés au syndrome de Lynch présentent un statut MSI-élevé et répondent au pembrolizumab. De plus, le diagnostic du syndrome de Lynch déclenche une série de tests génétiques familiaux et la mise en place de protocoles de surveillance du cancer qui permettent de prévenir les cancers colorectaux, de l'endomètre et d'autres cancers associés au syndrome de Lynch chez les membres de la famille.
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Le test Dante Genome a aidé les spécialistes d'un hôpital universitaire britannique spécialisé dans les soins aigus à diagnostiquer le syndrome de Noonan ainsi qu'une variante génétique rare associée à une leucémie qui n'avait pas été détectée auparavant. Ce résultat a bouleversé la prise en charge médicale du patient.
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
Nous collaborons avec des associations de défense des patients partout dans le monde.
Dante Labs collabore avec des associations de patients de toutes tailles, notamment dans le domaine du cancer de la vessie — héréditaire — ainsi que d'autres pathologies, qu'elles soient rares ou courantes. Nous accompagnons des associations dans tous les pays, y compris les associations de patients virtuelles.
Nous pouvons vous proposer des rapports personnalisés, des réductions de groupe et des formules sur mesure pour vos membres. N'hésitez pas à nous contacter via le formulaire ; nous vous répondrons dans les deux jours ouvrables.
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