Dépistage génétique de la SLA — Le tofersen est le premier traitement génétique spécifique de la SLA, mais il n'est efficace que dans les cas de SLA liée au gène SOD1. L'identification de la cause génétique de la SLA permet désormais de déterminer si un patient a accès à un traitement ciblé ou s'il doit se contenter de soins de soutien.
Le séquençage du génome complet permet d'analyser tous les gènes connus associés à la SLA — SOD1, C9orf72, FUS, TARDBP, ANG, OPTN, VCP et autres — y compris l'expansion de la répétition hexanucléotidique du gène C9orf72, que les panels de séquençage standard ne détectent pas.
SLA — Dépistage génétique de la sclérose latérale amyotrophique
La sclérose latérale amyotrophique (SLA, maladie des motoneurones) entraîne une dégénérescence progressive des motoneurones supérieurs et inférieurs, provoquant une faiblesse, une atrophie, des fasciculations, une spasticité et, à terme, une insuffisance respiratoire. La SLA touche environ 2 personnes sur 100 000 chaque année. Environ 5 à 10 % des cas de SLA sont de type familial (SLAf) avec des causes génétiques identifiables, et 5 à 10 % supplémentaires de SLA apparemment sporadique présentent des variants pathogènes détectables par des tests génétiques. Les causes génétiques les plus courantes sont l'expansion de la répétition d'hexanucléotides du gène C9orf72 (~40 % des SLA familiales, ~7 % des SLA sporadiques) et les variants pathogènes du gène SOD1 (~20 % des SLA familiales, ~1 à 2 % des SLA sporadiques).
L'expansion de la répétition hexanucléotidique GGGGCC du gène C9orf72, située sur le chromosome 9p21.2, est la cause génétique la plus fréquente de la SLA et de la démence frontotemporale (DFT). Les allèles normaux contiennent 2 à 23 répétitions ; les expansions pathogènes en contiennent des centaines, voire des milliers. L'expansion du gène C9orf72 entraîne un spectre combiné de SLA et de DFT : les patients peuvent présenter une SLA pure, une DFT pure ou une forme mixte de SLA et de DFT. Cette découverte a permis de regrouper sous une même étiologie génétique deux maladies neurodégénératives auparavant considérées comme distinctes. Des essais cliniques portant sur des oligonucléotides antisens (ASO) ciblant l'expansion du gène C9orf72 sont en cours.
Le tofersen (Qalsody), un oligonucléotide antisens intrathécal ciblant l'ARNm de la SOD1, a obtenu une autorisation accélérée de la FDA en 2023 — il s'agit du premier traitement spécifique à un gène pour toutes les formes de SLA. Le tofersen réduit les taux de protéine SOD1 et de chaîne légère des neurofilaments (un biomarqueur des lésions neuronales) chez les patients atteints de SLA de type SOD1. L'essai ATLAS évalue le tofersen chez les porteurs de SOD1 présymptomatiques — ce qui pourrait constituer le premier traitement préventif de la SLA. D'autres thérapies spécifiques à un gène sont en cours de développement, notamment des ASO pour la SLA liée aux gènes C9orf72 et FUS. Le dépistage génétique fait désormais partie des soins standard pour tous les patients atteints de SLA, et non plus uniquement pour ceux ayant des antécédents familiaux.
Le tofersen (Qalsody, approuvé par la FDA en 2023) est le premier traitement de la SLA ciblant un gène spécifique — mais il n'est efficace que dans les cas de SLA liée au gène SOD1 (environ 2 % de l'ensemble des cas de SLA). Sans confirmation moléculaire de la SLA liée au gène SOD1, les patients ne peuvent pas bénéficier de ce traitement. Il est désormais recommandé de réaliser un test génétique chez TOUS les patients atteints de SLA.
Le dépistage génétique de la SLA fait désormais partie des soins standard, et ce, pas seulement dans les cas où il existe des antécédents familiaux. Les traitements ciblés sur des gènes spécifiques (le tofersen pour le gène SOD1, les ASO pour le gène C9orf72 actuellement en phase d'essais cliniques) nécessitent une confirmation moléculaire. Le séquençage du génome entier (WGS) est le seul test qui permet d'évaluer tous les gènes impliqués dans la SLA, y compris les expansions de séquences répétées.
Le Tofersen dans le traitement de la SLA liée au gène SOD1 et l'essai clinique ATLAS de prévention présymptomatique — confirmation moléculaire de la mutation du gène SOD1 requise
Le tofersen cible spécifiquement l'ARNm de la SOD1 et n'est efficace que dans les cas de SLA liée à la SOD1. L'essai ATLAS recrute actuellement des porteurs de la mutation SOD1 en phase présymptomatique afin de déterminer si l'administration précoce du tofersen permet de prévenir l'apparition de la SLA — ce qui pourrait constituer le premier traitement préventif contre une maladie neurodégénérative. Les membres de la famille des patients atteints de SLA-SOD1 qui sont porteurs de la variante peuvent s'inscrire à l'essai ATLAS avant l'apparition des symptômes. Sans test moléculaire de la SOD1 chez le probande, les membres de la famille à risque ne sont pas identifiés et ne peuvent pas bénéficier d'une intervention présymptomatique.
L'expansion de la répétition du gène C9orf72 est à l'origine à la fois de la SLA et de la DFT — ce qui explique l'existence de familles atteintes de « SLA-démence » que les tests de dépistage standard de la SLA ne détectent pas
L'expansion de la répétition d'hexanucléotides du gène C9orf72 est la cause génétique la plus fréquente de la SLA familiale et de la DFT familiale. Au sein d'une même famille, certains membres peuvent être atteints de SLA tandis que d'autres souffrent de DFT — un schéma qui restait inexpliqué avant la découverte du gène C9orf72. Les panels génétiques standard pour la SLA peuvent ne pas détecter les expansions de répétitions (qui nécessitent des tests spécialisés). Le séquençage du génome entier (WGS) détecte à la fois les variants de séquence et les expansions de répétitions sur l'ensemble du génome, identifiant ainsi l'expansion du gène C9orf72 ainsi que tous les autres gènes liés à la SLA en un seul test complet.
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Un patient avait passé des décennies dans le système de santé britannique sans qu'aucun diagnostic ne lui soit posé. Les données de Dante, acceptées par les équipes cliniques du NHS à l'hôpital universitaire Queen Elizabeth de Glasgow, ont permis d'identifier le syndrome de Noonan ainsi qu'une variante du gène RUNX1 associée à la leucémie, qui était restée inaperçue. Après 40 ans, ils ont enfin obtenu une réponse.
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Le test Dante Genome a aidé les spécialistes d'un hôpital universitaire britannique spécialisé dans les soins aigus à diagnostiquer le syndrome de Noonan ainsi qu'une variante génétique rare associée à une leucémie qui n'avait pas été détectée auparavant. Ce résultat a bouleversé la prise en charge médicale du patient.
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
Nous collaborons avec des associations de défense des patients partout dans le monde.
Dante Labs collabore avec des associations de patients de toutes tailles — notamment dans le domaine de la SLA (maladie des motoneurones) — pour les tests génétiques et d'autres pathologies, qu'elles soient rares ou courantes. Nous accompagnons des associations dans tous les pays, y compris les associations de patients virtuelles.
Nous pouvons vous proposer des rapports personnalisés, des réductions de groupe et des formules sur mesure pour vos membres. N'hésitez pas à nous contacter via le formulaire ; nous vous répondrons dans les deux jours ouvrables.
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