Erblicher Schilddrüsenkrebs – Varianten des RET-Protoonkogens verursachen ein medulläres Schilddrüsenkarzinom mit einer Penetranz von nahezu 100 %, und das spezifische RET-Codon bestimmt, ob eine prophylaktische Thyreoidektomie im Säuglings-, Kindes- oder Erwachsenenalter durchgeführt werden sollte.
Bei der Gesamtgenomsequenzierung werden alle Gene untersucht, die für Schilddrüsenkrebs verantwortlich sind – RET (MEN2A/2B), DICER1 (differenzierter Schilddrüsenkrebs bei Kindern), APC (FAP-assoziierter papillärer Schilddrüsenkrebs), PTEN (Cowden-Syndrom) sowie weitere Anfälligkeitsvarianten.
Schilddrüsenkrebs – erblich bedingt
Der hereditäre Schilddrüsenkrebs umfasst mehrere genetische Syndrome. Das klinisch bedeutendste ist die multiple endokrine Neoplasie Typ 2 (MEN2), die durch aktivierende Varianten im RET-Protoonkogen (Chromosom 10q11.21) verursacht wird. MEN2A (95 % aller MEN2-Fälle) verursacht medulläres Schilddrüsenkarzinom (MTC), Phäochromozytom und Hyperparathyreoidismus. MEN2B verursacht MTC, Phäochromozytom, mukosale Neurome und marfanoiden Habitus. Die Penetranz des MTC bei RET-Trägern liegt bei nahezu 100 % – praktisch alle Träger entwickeln ein MTC, wenn die Schilddrüse nicht prophylaktisch entfernt wird.
Das spezifische RET-Codon bestimmt die Aggressivität des medullären Schilddrüsenkarzinoms (MTC) und das empfohlene Alter für eine prophylaktische Thyreoidektomie. „Höchstes Risiko“ (M918T – MEN2B): Thyreoidektomie im ersten Lebensjahr, idealerweise bis zum 6. Lebensmonat. „Hohes Risiko“ (C634R, A883F): Thyreoidektomie bis zum Alter von 5 Jahren. „Mäßiges Risiko“ (andere Codons): Eine Thyreoidektomie kann auf der Grundlage der Calcitonin-Überwachung in Betracht gezogen werden, häufig im mittleren Kindesalter bis zum frühen Teenageralter. Dieser codonspezifische Zeitpunkt für den chirurgischen Eingriff ist eine der präzisesten Genotyp-Phänotyp-Korrelationen in der gesamten Krebsgenetik – und erfordert zur Umsetzung molekulare RET-Tests.
Neben RET/MEN2 gehören zu den weiteren erblichen Schilddrüsenkrebs-Syndromen das DICER1-Syndrom (differenzierter Schilddrüsenkrebs bei Kindern, insbesondere multinodulärer Kropf, der zu einem Karzinom fortschreitet), das Cowden/PTEN-Hamartom-Syndrom (follikulärer Schilddrüsenkrebs – bis zu 35 % Lebenszeitrisiko), FAP/APC (papillärer Schilddrüsenkrebs, insbesondere die cribriform-moruläre Variante bei jungen Frauen) und der Carney-Komplex (PRKAR1A – follikuläre Schilddrüsenadenome). Nicht-medullärer familiärer Schilddrüsenkrebs (NMTC) mit offenbar autosomal-dominanter Vererbung wird bei etwa 5 % der differenzierten Schilddrüsenkarzinome beschrieben, wobei die spezifischen Gene noch charakterisiert werden.
RET M918T (MEN2B) erfordert eine Thyreoidektomie im Alter von 6 Monaten – ein medulläres Schilddrüsenkarzinom (MTC) kann bereits im Säuglingsalter metastasieren. Jeder Monat, um den sich die RET-Untersuchung bei einem Kind mit Schleimhautneuromen und Marfanoid-Merkmalen verzögert, birgt das Risiko eines unheilbaren metastasierten MTC.
Das spezifische RET-Codon bestimmt, ob die Thyreoidektomie im Alter von 6 Monaten, im Alter von 5 Jahren oder im Jugendalter durchgeführt wird. Kein anderes Krebsgen weist eine derart präzise Korrelation zwischen Codon und Zeitpunkt der Operation auf. Molekulare RET-Tests sind für Familien mit MEN2 obligatorisch.
Zeitpunkt der codonspezifischen prophylaktischen Thyreoidektomie – der präziseste genotypgesteuerte chirurgische Eingriff in der Onkologie
Die ATA-Leitlinien unterteilen RET-Varianten in Risikokategorien mit spezifischen Empfehlungen zum Zeitpunkt der Thyreoidektomie. Träger der M918T-Mutation benötigen eine Thyreoidektomie innerhalb von 6 Monaten. Träger der C634R-Mutation bis zum Alter von 5 Jahren. Bei anderen Codons ist eine individuelle Zeitplanung unter Calcitonin-Überwachung möglich. Diese Präzision ist nur mit molekularer RET-Genotypisierung möglich – klinische Merkmale allein können das Codon nicht bestimmen. Die WGS identifiziert die exakte RET-Variante und ermöglicht so einen optimalen Zeitpunkt für die Operation, der ein MTC verhindert und gleichzeitig die Dauer der Schilddrüsenhormonersatztherapie minimiert.
Das DICER1-Syndrom verursacht Schilddrüsenkrebs bei Kindern – häufig in Form eines multinodulären Kropfes, der fälschlicherweise für eine gutartige Erkrankung gehalten wird
Pathogene DICER1-Varianten begünstigen das Auftreten eines differenzierten Schilddrüsenkarzinoms bei Kindern und jungen Erwachsenen, das häufig im Rahmen eines multinodulären Strumas entsteht. Ohne molekulare DICER1-Diagnostik kann ein multinoduläres Struma bei einem Kind konservativ überwacht werden – wodurch das maligne Potenzial übersehen werden könnte. DICER1-Träger müssen zudem auf Pleuropulmonales Blastom, ovarielle Sex-Cord-Stroma-Tumoren und andere DICER1-assoziierte Malignome überwacht werden. Die WGS identifiziert DICER1-Varianten neben RET und allen anderen Schilddrüsenkrebsgenen.
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Was ist der Unterschied zwischen einer Gesamtgenomsequenzierung und einem gezielten Gentest?
Gezielte Gentests – einschließlich der üblichen Panels für erblich bedingten Krebs – untersuchen eine vordefinierte Liste bekannter Varianten in einer bestimmten Gruppe von Genen. Sie sind darauf ausgelegt, genau das zu finden, wonach sie bereits suchen. Bei der Gesamtgenomsequenzierung wird Ihr gesamtes Genom untersucht: alle 6 Milliarden Basenpaare, jedes Gen, jede Region zwischen den Genen. Eine in JAMA Oncology veröffentlichte Studie der Mayo Clinic ergab, dass bei Standardtests mehr als die Hälfte der Patienten mit vererbten Krebsmutationen übersehen wurde. Der Genomtest verfügt über keine festgelegte Liste.
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Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
DNA-Tests für Verbraucher verwenden Genotypisierungs-Chips, die weniger als 0,1 % Ihres Genoms auslesen – eine winzige vorab ausgewählte Gruppe häufiger Varianten. Sie sind auf die Ermittlung der Abstammung und auf Merkmale auf Populationsebene optimiert, nicht auf klinische genetische Befunde. Der Dante-Genomtest sequenziert 100 % Ihres Genoms mit einer 30-fachen Abdeckung, dem gleichen Standard, der auch in der klinischen Diagnostik verwendet wird. Die beiden Tests sind hinsichtlich Umfang, Methodik oder klinischem Nutzen nicht vergleichbar.
Wie lange dauert es, bis Ergebnisse vorliegen, und wie werden diese übermittelt?
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