Erblicher Schlaganfall und CADASIL – NOTCH3-Varianten verursachen die häufigste genetisch bedingte Erkrankung der kleinen Hirngefäße, bei der eine Antikoagulation schädlich sein kann und die richtige Diagnose dazu führt, dass der Schwerpunkt der Behandlung von der Schlaganfallprävention auf eine CADASIL-spezifische Versorgung verlagert wird.
Die Gesamtgenomsequenzierung untersucht alle Gene, die für erblich bedingte Schlaganfälle und zerebrovaskuläre Erkrankungen verantwortlich sind – NOTCH3 (CADASIL), COL4A1, COL4A2, HTRA1 (CARASIL) sowie weitere Gene, die mit Erkrankungen der kleinen Gefäße in Verbindung stehen – und liefert damit die molekulare Diagnose, die die Strategie zur Schlaganfallprävention verändert.
Schlaganfall & CADASIL – Genetisches Risiko
CADASIL (zerebrale autosomal-dominante Arteriopathie mit subkortikalen Infarkten und Leukoenzephalopathie) ist die häufigste erbliche Erkrankung der zerebralen Kleingefäße, die durch Cystein-verändernde Varianten des NOTCH3-Gens verursacht wird. Die Prävalenz wird auf 2–5 pro 100.000 geschätzt. CADASIL äußert sich durch Migräne mit Aura (typischerweise beginnend im Alter von 20 bis 30 Jahren), wiederkehrende lakunäre Schlaganfälle (30 bis 50 Jahre), Stimmungsstörungen und eine fortschreitende vaskuläre kognitive Beeinträchtigung, die zu vaskulärer Demenz führt (50 bis 60 Jahre). Die Erkrankung ist autosomal-dominant, bleibt jedoch häufig unerkannt – viele CADASIL-Patienten erhalten Diagnosen wie „MS“, „Migräne“ oder „früh einsetzende Demenz“.
Die Behandlung von CADASIL unterscheidet sich grundlegend von der Behandlung eines typischen ischämischen Schlaganfalls. Antikoagulation und Thrombolyse können bei CADASIL das Risiko einer intrazerebralen Blutung erhöhen und werden daher im Allgemeinen VERMIEDEN – was in direktem Widerspruch zu den Standardrichtlinien für Schlaganfälle steht. Eine Thrombozytenaggregationshemmung wird mit Vorsicht eingesetzt. Eine aggressive Blutdruckkontrolle ist der Eckpfeiler der CADASIL-Schlaganfallprävention. Dieser Unterschied in der Behandlung ist entscheidend – die Anwendung von Standardprotokollen für Schlaganfälle bei einem CADASIL-Patienten kann Schaden anrichten. Die molekulare NOTCH3-Diagnose ist der Auslöser für die CADASIL-spezifische Behandlung.
Zu den weiteren Genen, die für einen erblichen Schlaganfall verantwortlich sind, gehören COL4A1 und COL4A2 (Porenzephalie, intrazerebrale Blutung, Tortuosität der Netzhautarterien – autosomal-dominant), HTRA1 (CARASIL – autosomal-rezessiv mit Alopezie und Bandscheibenerkrankungen) sowie seltene monogene Formen der zerebralen Amyloidangiopathie (APP, CST3, ITM2B). Die Fabry-Krankheit (GLA) verursacht sowohl ischämische als auch hämorrhagische Schlaganfälle durch die Anreicherung von vaskulären endothelialen Glykolipiden – und ist mit einer Enzymersatztherapie behandelbar. Die Identifizierung von Fabry als Ursache für einen früh auftretenden Schlaganfall ist eine der genetischen Diagnosen mit der größten klinischen Relevanz in der Schlaganfallneurologie.
Antikoagulation und Thrombolyse können CADASIL-Patienten SCHADEN – genau das Gegenteil der Standardbehandlung bei Schlaganfällen. Unbehandelte CADASIL-Patienten, die nach den Standardprotokollen für Schlaganfälle behandelt werden, haben ein erhöhtes Blutungsrisiko. Eine molekulare Diagnose beugt iatrogenen Schäden vor.
Standardprotokolle zur Schlaganfallbehandlung (Antikoagulation, Thrombolyse) können CADASIL-Patienten schaden. Die molekulare Diagnostik ist die einzige Möglichkeit, diese Patienten zu identifizieren und ihre Behandlung auf CADASIL-spezifische Protokolle umzustellen.
CADASIL wird häufig fälschlicherweise als MS diagnostiziert – jahrelange wirkungslose MS-Therapie, während das tatsächliche Schlaganfallrisiko unbehandelt bleibt
CADASIL führt im MRT zu Läsionen der weißen Substanz, die die McDonald-Kriterien für MS erfüllen können. Patienten erhalten unter Umständen jahrelang krankheitsmodifizierende MS-Therapien (Interferon, Natalizumab) – Behandlungen, die bei CADASIL keine Wirkung zeigen und erhebliche Nebenwirkungen mit sich bringen. Gleichzeitig werden die CADASIL-spezifischen Maßnahmen (aggressive Blutdruckkontrolle, Vermeidung von Antikoagulation) nicht umgesetzt. Eine NOTCH3-Untersuchung sollte bei jedem Erwachsenen mit einer Erkrankung der weißen Substanz, Migräne mit Aura und Schlaganfall in Betracht gezogen werden – insbesondere bei autosomal-dominanter Familienanamnese.
Die Fabry-Krankheit führt zu einem früh auftretenden Schlaganfall und ist BEHANDELBAR – wird die Diagnose übersehen, verpasst man die Enzymersatztherapie
GLA-Varianten, die die Fabry-Krankheit verursachen, führen zu einer zerebrovaskulären Erkrankung der kleinen Gefäße, die einen Schlaganfall zur Folge hat – häufig das erste Symptom bei Männern und heterozygoten Frauen. Die Fabry-Krankheit ist mit einer Enzymersatztherapie (Agalsidase alfa/beta) und einer oralen Chaperon-Therapie (Migalastat) behandelbar – Maßnahmen, die weitere Schlaganfälle verhindern können. Ohne molekulare GLA-Untersuchung wird Fabry bei der Abklärung eines Schlaganfalls nie in Betracht gezogen. WGS untersucht GLA neben NOTCH3 und allen anderen Genen, die für erbliche Schlaganfälle verantwortlich sind.
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Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
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