Polyzystische Nierenerkrankung – ADPKD betrifft 1 von 1.000 Menschen und ist die häufigste lebensbedrohliche genetisch bedingte Nierenerkrankung; der Genotyp (PKD1 oder PKD2) bestimmt das Fortschreiten der Erkrankung und den Zeitpunkt, zu dem es zum Nierenversagen kommt.
Die Gesamtgenomsequenzierung untersucht die Gene PKD1, PKD2 und weitere Gene, die für die zystische Nierenerkrankung verantwortlich sind – und liefert damit eine molekulare Diagnose, die das Krankheitsverlauf vorhersagt, Aufschluss über die Eignung für eine Tolvaptan-Behandlung gibt und ein Familien-Screening ermöglicht.
Polyzystische Nierenerkrankung – Gentests
Die autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) betrifft etwa 1 von 1.000 Menschen und ist damit die häufigste lebensbedrohliche monogene Nierenerkrankung. PKD1 (Chromosom 16p13.3) ist für etwa 85 % der Fälle mit schwererer Erkrankung verantwortlich (medianes Alter bei Eintritt in die terminale Niereninsuffizienz: 54 Jahre). PKD2 (Chromosom 4q22.1) ist für etwa 15 % der Fälle mit milderem Krankheitsverlauf verantwortlich (mediane terminale Niereninsuffizienz im Alter von 74 Jahren). Dieser 20-jährige Unterschied im zeitlichen Verlauf der Niereninsuffizienz macht die Genotypisierung entscheidend für die Prognose und Planung.
Tolvaptan (Jynarque, V2-Rezeptorantagonist) ist von der FDA zur Verlangsamung des Nierenwachstums und des Rückgangs der eGFR bei ADPKD zugelassen. Eine Indikation für Tolvaptan setzt den Nachweis einer schnell fortschreitenden Erkrankung voraus – ein PKD1-Genotyp mit trunziierenden Mutationen lässt ein schnelles Fortschreiten der Erkrankung erwarten und spricht für die Einleitung einer Tolvaptan-Therapie. PKD2-Patienten mit langsamem Krankheitsverlauf profitieren möglicherweise nicht von Tolvaptan, da es Nebenwirkungen wie massive Aquaresis und die Notwendigkeit einer Überwachung auf Hepatotoxizität mit sich bringt.
Die Sequenzierung von PKD1 ist technisch anspruchsvoll, da sechs PKD1-ähnliche Pseudogene (PKD1P1–P6) eine Homologie von über 97 % mit den Exons 1–34 von PKD1 aufweisen. Bei Standard-NGS-Panels kann es zu Fehlzuordnungen von Reads zwischen PKD1 und den Pseudogenen kommen. Eine auf Langstrecken-PCR basierende Anreicherung oder genomweite Ansätze in Verbindung mit ausgefeilter Bioinformatik verbessern die Genauigkeit beim Nachweis von PKD1-Varianten.
Trunkierende PKD1-Mutationen = medianes Alter bei Eintritt in die terminale Niereninsuffizienz (ESRD): 54 Jahre. PKD2 = medianes Alter bei Eintritt in die terminale Niereninsuffizienz (ESRD): 74 Jahre. Dieser Unterschied von 20 Jahren bestimmt die Dringlichkeit der Behandlung, die Transplantationsplanung und die Eignung für eine Tolvaptan-Therapie. Der Genotyp sagt Ihre Nierenzukunft voraus.
PKD1 weist Pseudogene auf, die die Standarduntersuchungen verfälschen. Der Genotypunterschied zwischen PKD1 und PKD2 lässt einen 20-jährigen Unterschied beim Auftreten von Nierenversagen erwarten. Die Gesamtgenomsequenzierung (WGS) verbessert die Genauigkeit der PKD1-Untersuchungen.
PKD1-Pseudogene erschweren Standardtests – WGS bietet bei diesem technisch anspruchsvollen Gen eine überlegene Variantenerkennung
Sechs PKD1-Pseudogene weisen eine Sequenzübereinstimmung von über 97 % mit PKD1 auf, was bei Standard-NGS-Verfahren zu einer fehlerhaften Zuordnung von Varianten führt. WGS erfasst den gesamten genomischen Kontext und verbessert so die Genauigkeit bei der Erkennung von PKD1-Varianten. Dies ist besonders wichtig, da trunkierende und nicht-trunkierende PKD1-Varianten unterschiedliche prognostische Auswirkungen haben.
Die Eignung für eine Behandlung mit Tolvaptan hängt von der Prognose eines raschen Krankheitsverlaufs ab – trunkiierende PKD1-Mutationen lassen erkennen, wer am meisten davon profitiert
Tolvaptan hat erhebliche Nebenwirkungen (Aquaresis, Leberüberwachung). Trunkierende PKD1-Mutationen lassen ein rasches Fortschreiten der Erkrankung erwarten, was den Einsatz von Tolvaptan rechtfertigt. Bei PKD2-Patienten mit langsamem Krankheitsverlauf kann eine abwartende Haltung in Betracht gezogen werden. Die molekulare Genotypisierung ermöglicht individuelle Behandlungsentscheidungen.
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Häufig gestellte Fragen zur Gesamtgenomsequenzierung.
Was ist der Unterschied zwischen einer Gesamtgenomsequenzierung und einem gezielten Gentest?
Gezielte Gentests – einschließlich der üblichen Panels für erblich bedingten Krebs – untersuchen eine vordefinierte Liste bekannter Varianten in einer bestimmten Gruppe von Genen. Sie sind darauf ausgelegt, genau das zu finden, wonach sie bereits suchen. Bei der Gesamtgenomsequenzierung wird Ihr gesamtes Genom untersucht: alle 6 Milliarden Basenpaare, jedes Gen, jede Region zwischen den Genen. Eine in JAMA Oncology veröffentlichte Studie der Mayo Clinic ergab, dass bei Standardtests mehr als die Hälfte der Patienten mit vererbten Krebsmutationen übersehen wurde. Der Genomtest verfügt über keine festgelegte Liste.
Was erhalte ich, wenn meine Ergebnisse vorliegen?
Ihr Dante-Genom liefert über 200 für Ärzte aufbereitete Berichte, die nach klinischen Kategorien geordnet sind – erblicher Krebs, Herzerkrankungen, seltene Krankheiten, Pharmakogenomik, Trägerstatus und mehr. Die Berichte werden in Ihren sicheren Genome Manager übermittelt und sind für den direkten klinischen Einsatz formatiert. Ihre Genomdaten werden dauerhaft gespeichert und im Zuge des wissenschaftlichen Fortschritts automatisch neu analysiert.
Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
DNA-Tests für Verbraucher verwenden Genotypisierungs-Chips, die weniger als 0,1 % Ihres Genoms auslesen – eine winzige vorab ausgewählte Gruppe häufiger Varianten. Sie sind auf die Ermittlung der Abstammung und auf Merkmale auf Populationsebene optimiert, nicht auf klinische genetische Befunde. Der Dante-Genomtest sequenziert 100 % Ihres Genoms mit einer 30-fachen Abdeckung, dem gleichen Standard, der auch in der klinischen Diagnostik verwendet wird. Die beiden Tests sind hinsichtlich Umfang, Methodik oder klinischem Nutzen nicht vergleichbar.
Wie lange dauert es, bis Ergebnisse vorliegen, und wie werden diese übermittelt?
Ihr Entnahmeset wird innerhalb von 48 Stunden nach der Bestellung versandt. Sobald Ihre Probe in unserem CLIA-zertifizierten Labor eintrifft, dauern die Sequenzierung und Analyse 6–8 Wochen. Die Ergebnisse werden sicher an Ihren Genome Manager übermittelt, wo Sie auf Ihre Berichte zugreifen, diese mit Ihrem Arzt teilen und automatische Benachrichtigungen erhalten können, sobald neue Erkenntnisse anhand Ihres Genoms validiert wurden.
Wir arbeiten weltweit mit Patientenorganisationen zusammen.
Dante Labs arbeitet mit Patientenorganisationen jeder Größe zusammen – im Bereich polyzystischer Nierenerkrankung – Gentests sowie bei anderen Erkrankungen, ob selten oder häufig. Wir unterstützen Gruppen in jedem Land, einschließlich virtueller Patientenorganisationen.
Wir bieten maßgeschneiderte Berichte, Gruppenrabatte und speziell auf Ihre Mitglieder zugeschnittene Pakete an. Bitte kontaktieren Sie uns über das Formular, und wir melden uns innerhalb von zwei Werktagen bei Ihnen.
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