PMS2-Gen – Das durch PMS2 verursachte Lynch-Syndrom weist eine geringere Krebs-Penetranz auf als MLH1 oder MSH2, doch das Pseudogen PMS2CL macht Standard-Gentests unzuverlässig, weshalb eine Gesamtgenomsequenzierung (WGS) eine genauere Beurteilung ermöglicht.
Die Gesamtgenomsequenzierung ermöglicht eine genauere Bewertung von PMS2 als Panel-Tests, da sie die komplexe PMS2/PMS2CL-Pseudogenregion vollständig abtastet und so echte pathogene Varianten von Pseudogen-Sequenzen unterscheidet.
PMS2-Gen – Lynch-Syndrom
PMS2 (Chromosom 7p22.1) kodiert für ein Protein der DNA-Mismatch-Reparatur. Pathogene PMS2-Varianten verursachen das Lynch-Syndrom mit einer geringeren Penetranz als MLH1/MSH2 – ein lebenslanges Darmkrebsrisiko von etwa 15–20 % und ein Endometriumkarzinomrisiko von 15 % (gegenüber 50–80 % Darmkrebsrisiko bei MLH1/MSH2). Trotz der geringeren Penetranz ist das PMS2-Lynch-Syndrom dennoch mit einem klinisch signifikanten Krebsrisiko verbunden, das eine verstärkte Überwachung erfordert.
PMS2 stellt eine besondere Herausforderung für die Testung dar – das Pseudogen PMS2CL weist eine Sequenzidentität von über 98 % mit den Exons 1–5 von PMS2 auf, was bei Standard-Sequenzierungspanels der nächsten Generation zu einer falschen Zuordnung von Varianten führt. Varianten im Pseudogen können fälschlicherweise als pathogene PMS2-Varianten identifiziert werden (falsch-positive Ergebnisse), oder echte PMS2-Varianten können als Artefakte des Pseudogens abgetan werden (falsch-negative Ergebnisse). Long-Range-PCR, genspezifische Amplifikation oder Ganzgenom-Ansätze verbessern die Genauigkeit.
Die Behandlung bei PMS2-Lynch umfasst eine Koloskopie alle 1–2 Jahre ab dem 25. bis 30. Lebensjahr (später als bei MLH1/MSH2 aufgrund der geringeren Penetranz), die Überwachung auf Gebärmutterkrebs bei weiblichen Trägerinnen sowie die Erwägung einer Chemoprävention mit Aspirin. Die Immuntherapie bei PMS2-defizienten Krebserkrankungen ist hochwirksam – MSI-high/dMMR-Tumoren sprechen unabhängig davon, welches MMR-Gen defizient ist, hervorragend auf Pembrolizumab an.
Das PMS2-Pseudogen PMS2CL führt bei Standard-Gentests zu Verwirrung. Varianten werden häufig falsch eingestuft. Wenn Sie bei einem Panel-Test Ergebnisse für PMS2 als „VUS“ oder „pathogen“ erhalten haben, wird eine Bestätigung mittels Gesamtgenomsequenzierung (WGS) empfohlen.
PMS2 ist aufgrund seines Pseudogens das Lynch-Gen, das am schwierigsten genau zu testen ist. Die Gesamtgenomsequenzierung (WGS) ermöglicht eine genauere Auswertung, da sie den gesamten genomischen Kontext erfasst und so falsch-positive und falsch-negative Ergebnisse aufgrund von Interferenzen durch das Pseudogen reduziert.
Pseudogen-Interferenzen führen zu falsch-positiven und falsch-negativen Ergebnissen bei PMS2 – WGS beseitigt diese Unklarheit
Bei Standard-NGS-Panels kommt es häufig zu Fehlzuordnungen von Varianten zwischen PMS2 und PMS2CL. Ein Patient, dem mitgeteilt wird, er habe eine pathogene PMS2-Variante, könnte in Wirklichkeit eine gutartige Pseudogen-Variante aufweisen (falsch positives Ergebnis → unnötige Überwachung). Umgekehrt kann eine echte PMS2-Variante als Pseudogen-Rauschen herausgefiltert werden (falsch negatives Ergebnis → verpasste Lynch-Diagnose). Die Gesamtgenomsequenzierung (WGS) erfasst den vollständigen genomischen Kontext und verbessert so die Genauigkeit der Variantenzuordnung.
PMS2-Lynch-Krebserkrankungen sprechen auf eine Immuntherapie an – der dMMR-Status ermöglicht den Einsatz von Pembrolizumab unabhängig vom spezifischen MMR-Gen
Tumoren mit PMS2-Defizit weisen einen hohen MSI-Status auf und sprechen auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren an. Pembrolizumab ist von der FDA für alle Krebsarten mit hohem MSI-Status und dMMR zugelassen, unabhängig vom Ursprungsgewebe. Die Bestätigung des PMS2-Keimbahnstatus identifiziert den molekularen Mechanismus, der dem hohen MSI-Status zugrunde liegt, und löst eine Kaskade von Familientests aus.
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Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
DNA-Tests für Verbraucher verwenden Genotypisierungs-Chips, die weniger als 0,1 % Ihres Genoms auslesen – eine winzige vorab ausgewählte Gruppe häufiger Varianten. Sie sind auf die Ermittlung der Abstammung und auf Merkmale auf Populationsebene optimiert, nicht auf klinische genetische Befunde. Der Dante-Genomtest sequenziert 100 % Ihres Genoms mit einer 30-fachen Abdeckung, dem gleichen Standard, der auch in der klinischen Diagnostik verwendet wird. Die beiden Tests sind hinsichtlich Umfang, Methodik oder klinischem Nutzen nicht vergleichbar.
Wie lange dauert es, bis Ergebnisse vorliegen, und wie werden diese übermittelt?
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