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Krankheitsbericht · Krebs

Lynch-Syndrom

Die Ganzgenomsequenzierung identifiziert die konkrete Variante im Mismatch-Reparaturgen. So erhalten Sie und Ihre Familie die Gewissheit, bereits vor der Entstehung einer Krebserkrankung auf das zu reagieren, was Sie geerbt haben.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Eine vererbbare Krebsveranlagung, die durch Veränderungen in DNA-Mismatch-Reparaturgenen (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM) verursacht wird. Sie erhöht das Lebenszeitrisiko für Darm- und Gebärmutterschleimhautkrebs sowie für Eierstock-, Magen-, Harnwegs- und weitere Krebsarten.

Das Lynch-Syndrom wird durch vererbte Varianten in Genen verursacht, die für Proteine des DNA-Mismatch-Reparatursystems (MMR) kodieren: MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2. Diese Proteine korrigieren Fehler bei der DNA-Replikation. Fallen sie aus, sammeln sich Mutationen ungehindert an und beschleunigen die Tumorentstehung. Das Syndrom ist durch ein lebenslanges Darmkrebsrisiko von 40 bis 80 % gekennzeichnet; bei Frauen ist Gebärmutterschleimhautkrebs die zweithäufigste Manifestation.

Ungefähr 1 von 279 Menschen trägt eine Lynch-Syndrom-Variante. Damit ist es das häufigste erbliche Darmkrebssyndrom. Die beiden am häufigsten betroffenen Gene, MLH1 und MSH2, gehen mit den höchsten Krebsrisiken und dem frühesten Erkrankungsalter einher. Varianten in MSH6 und PMS2 sind mit einem späteren Beginn und einem insgesamt geringeren lebenslangen Krebsrisiko verbunden, rechtfertigen aber dennoch eine verstärkte Vorsorge. Das Syndrom ist für 2 bis 5 % aller Darmkrebserkrankungen in der Bevölkerung verantwortlich.

Die Identifizierung des jeweils betroffenen Gens hat unmittelbare klinische Konsequenzen. Eine Lynch-Variante wird autosomal-dominant vererbt, das heißt, jedes Kind eines Trägers hat eine Vererbungswahrscheinlichkeit von 50 %. Eine Darmspiegelung (Koloskopie) alle 1 bis 2 Jahre ab einem Alter von 20 bis 25 Jahren senkt die Darmkrebssterblichkeit um etwa 65 %. Frauen kommen für eine gynäkologische Risikoabklärung infrage und können sich für risikosenkende Operationen entscheiden. Bei Tumoren mit MSI-High-Status zeigt die Immuntherapie mit Pembrolizumab deutliche Ansprechraten. Ein genetischer Befund einer einzelnen Person eröffnet so präventive Maßnahmen für die gesamte Familie.

Das Lynch-Syndrom lässt sich genetisch differenzieren: Träger von MLH1- und MSH2-Varianten haben die höchsten Krebsrisiken und einen früheren Erkrankungsbeginn; Träger von MSH6-Varianten erkranken später und haben ein geringeres lebenslanges Risiko; Träger von PMS2-Varianten zeigen den mildesten Phänotyp. Diese genspezifischen Risikoprofile bestimmen die Intensität der Vorsorgeuntersuchungen.

Die 2 Erkrankungen, die wir analysieren

Lynch-Syndrom

Autosomal-dominant

Hereditäres kolorektales Karzinom ohne Polyposis, verursacht durch Keimbahndefekte der Mismatch-Reparatur, mit frühzeitig auftretenden Darm-, Endometrium- und weiteren Krebserkrankungen.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Intensivierte Darmspiegelungs-Vorsorge, medikamentöse Prävention mit Aspirin, Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei MSI-High-Tumoren, Kaskadentestung, risikoreduzierende gynäkologische Operationen

Analysierte Gene

Auch bekannt als

familial non-polyposis colon cancer (hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2); Hereditary colorectal endometrial cancer syndrome; hereditary defective mismatch repair syndrome; Hereditary non-polyposis colon cancer (hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2); Hereditary nonpolyposis colon cancer (hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2)

Enthält 5 verwandte Untertypen ↓
  • Lynch syndrome 1
  • Lynch syndrome 2
  • Lynch syndrome 4
  • Lynch syndrome 5
  • Lynch syndrome 8
MONDO:0005835Orphanet 144MedGen 1633554

Muir-Torre-Syndrom

Autosomal-dominant

Eine Form des Lynch-Syndroms, die meist durch Varianten in MSH2 oder MLH1 verursacht wird. Dabei treten talgdrüsenbezogene Hauttumoren oder Keratoakanthome zusammen mit inneren Krebserkrankungen auf.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Überwachung auf das Lynch-Syndrom sowie regelmäßige Hautuntersuchung.

Analysierte Gene

Auch bekannt als

cutaneous sebaceous neoplasms and keratoacanthomas multiple with gastrointestinal and other carcinomas; MRTES; multiple keratoacanthoma, Muir-Torre type

MONDO:0008018OMIM 158320Orphanet 587MedGen 231157

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

Standard-Genpanels für das Lynch-Syndrom beschränken sich häufig ausschließlich auf MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2. Bei bis zu 20 % der betroffenen Familien liegen jedoch EPCAM-Deletionen vor, die von herkömmlichen Sequenzierverfahren vollständig übersehen werden.

Strukturvarianten entgehen der Standard-Sequenzierung

Das Lynch-Syndrom kann durch große Deletionen in EPCAM verursacht werden (das stromaufwärts von MSH2 liegt). Diese Deletionen schalten die MSH2-Expression über eine Promotor-Methylierung stumm. Solche Umlagerungen sind mit Short-Read-Sequenzierungspanels nicht nachweisbar; sie erfordern eine spezielle Deletionsanalyse, die die meisten Standardtests nicht durchführen. Die Ganzgenomsequenzierung liest die vollständige DNA-Sequenz mit ausreichender Tiefe und erkennt so strukturelle Varianten. Damit wird das gesamte Varianzspektrum bei Lynch-Familien erfasst.

Ein einziges Testergebnis verändert die Krebsvorsorge für Ihre ganze Familie

Lynch-Syndrom-Varianten werden nach vorhersehbaren Mustern vererbt, was eine kaskadenartige Testung in gefährdeten Familien ermöglicht. Wird eine pathogene Variante in MLH1, MSH2, MSH6 oder PMS2 festgestellt, können Verwandte ersten Grades eine gezielte genetische Testung angeboten bekommen. Aus der Diagnose einer Person ergeben sich so präventive Möglichkeiten für Geschwister, Eltern und Kinder. Verwandte, die durch die Kaskadentestung identifiziert werden, können ab einem Alter von 20 bis 25 Jahren mit der Vorsorge beginnen und so möglicherweise Krebserkrankungen verhindern, bevor sie entstehen.

Weitere krebs conditions

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