PIK3CA-Mutation – Diese Mutation tritt bei etwa 40 % der HR-positiven Brustkrebsfälle auf. Der PIK3CA-Status bestimmt die Eignung für eine Behandlung mit Alpelisib, dem ersten von der FDA zugelassenen PI3K-Inhibitor für metastasierten HR-positiven Brustkrebs.
Bei der Gesamtgenomsequenzierung werden alle PIK3CA-Hotspot-Mutationen (H1047R, E545K, E542K) und seltene Varianten untersucht, ebenso wie Keimbahnvarianten des PIK3CA-Gens, die das PIK3CA-assoziierte Überwachstumsspektrum (PROS) verursachen.
PIK3CA-Mutation
Das PIK3CA-Gen kodiert für die katalytische Untereinheit p110α von PI3Kα, einer Lipidkinase, die den PI3K/AKT/mTOR-Signalweg aktiviert. PIK3CA ist eines der am häufigsten mutierten Onkogene – es tritt bei etwa 40 % der HR+/HER2-Brustkrebsfälle, bei etwa 25 % der Gebärmutterkrebsfälle und bei etwa 20 % der Gebärmutterhals- und Kopf-Hals-Krebsfälle auf.
Alpelisib (Piqray) wurde von der FDA für metastasierten HR-positiven/HER2-negativen Brustkrebs mit PIK3CA-Mutation zugelassen, basierend auf der SOLAR-1-Studie, die eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) nachwies. Vor einer Zweitlinientherapie ist nun ein PIK3CA-Test vorgeschrieben. Capivasertib (Truqap, AKT-Inhibitor) ist ebenfalls für HR-positiven Brustkrebs mit PIK3CA-/AKT1-/PTEN-Veränderungen zugelassen.
Keimbahnvarianten des PIK3CA-Gens verursachen das PIK3CA-assoziierte Überwachstumsspektrum (PROS) – darunter das MCAP-Syndrom und das CLOVES-Syndrom. Alpelisib wurde für die Behandlung von PROS umfunktioniert und führt zu einer dramatischen Verbesserung des Überwachstums; damit stellt es eine gen-spezifische Therapie dar, die sowohl Krebs als auch seltene Erkrankungen abdeckt.
Alpelisib wird sowohl bei PIK3CA-mutiertem Brustkrebs als auch beim PIK3CA-assoziierten Hyperplasiesyndrom eingesetzt – dasselbe Medikament für dasselbe Gen bei Krebserkrankungen und Entwicklungsstörungen.
Die PIK3CA-Untersuchung ist für die Behandlungsplanung bei HR-positivem metastasiertem Brustkrebs zwingend erforderlich. Ohne sie verpassen 40 % der in Frage kommenden Patientinnen die Behandlung mit Alpelisib. Die Gesamtgenomsequenzierung (WGS) erfasst alle PIK3CA-Varianten umfassend.
Alpelisib verdoppelt das progressionsfreie Überleben bei PIK3CA-mutiertem HR-positivem Brustkrebs – molekulare Tests identifizieren geeignete Patientinnen
Die SOLAR-1-Studie zeigte, dass Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant das progressionsfreie Überleben (PFS) bei metastasiertem HR-positivem/HER2-negativem Brustkrebs mit PIK3CA-Mutation im Vergleich zu Fulvestrant allein signifikant verbesserte. Ohne entsprechende Tests erhalten 40 % der in Frage kommenden Patientinnen diese zielgerichtete Therapie nie.
Eine Keimbahnmutation im PIK3CA-Gen führt zu einem Spektrum von Überwachstumsstörungen – Alpelisib wirkt sowohl bei Krebs als auch bei entwicklungsbedingten Überwachstumsstörungen
Keimbahn-PIK3CA-Varianten mit Funktionsgewinn führen zu segmentalem Überwachsen, vaskulären Fehlbildungen und epidermalen Nävi. Alpelisib bewirkt eine deutliche Besserung. Durch die Gesamtgenomsequenzierung (WGS) lassen sich sowohl somatische als auch Keimbahn-PIK3CA-Varianten identifizieren.
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Häufig gestellte Fragen zur Gesamtgenomsequenzierung.
Was ist der Unterschied zwischen einer Gesamtgenomsequenzierung und einem gezielten Gentest?
Gezielte Gentests – einschließlich der üblichen Panels für erblich bedingten Krebs – untersuchen eine vordefinierte Liste bekannter Varianten in einer bestimmten Gruppe von Genen. Sie sind darauf ausgelegt, genau das zu finden, wonach sie bereits suchen. Bei der Gesamtgenomsequenzierung wird Ihr gesamtes Genom untersucht: alle 6 Milliarden Basenpaare, jedes Gen, jede Region zwischen den Genen. Eine in JAMA Oncology veröffentlichte Studie der Mayo Clinic ergab, dass bei Standardtests mehr als die Hälfte der Patienten mit vererbten Krebsmutationen übersehen wurde. Der Genomtest verfügt über keine festgelegte Liste.
Was erhalte ich, wenn meine Ergebnisse vorliegen?
Ihr Dante-Genom liefert über 200 für Ärzte aufbereitete Berichte, die nach klinischen Kategorien geordnet sind – erblicher Krebs, Herzerkrankungen, seltene Krankheiten, Pharmakogenomik, Trägerstatus und mehr. Die Berichte werden in Ihren sicheren Genome Manager übermittelt und sind für den direkten klinischen Einsatz formatiert. Ihre Genomdaten werden dauerhaft gespeichert und im Zuge des wissenschaftlichen Fortschritts automatisch neu analysiert.
Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
DNA-Tests für Verbraucher verwenden Genotypisierungs-Chips, die weniger als 0,1 % Ihres Genoms auslesen – eine winzige vorab ausgewählte Gruppe häufiger Varianten. Sie sind auf die Ermittlung der Abstammung und auf Merkmale auf Populationsebene optimiert, nicht auf klinische genetische Befunde. Der Dante-Genomtest sequenziert 100 % Ihres Genoms mit einer 30-fachen Abdeckung, dem gleichen Standard, der auch in der klinischen Diagnostik verwendet wird. Die beiden Tests sind hinsichtlich Umfang, Methodik oder klinischem Nutzen nicht vergleichbar.
Wie lange dauert es, bis Ergebnisse vorliegen, und wie werden diese übermittelt?
Ihr Entnahmeset wird innerhalb von 48 Stunden nach der Bestellung versandt. Sobald Ihre Probe in unserem CLIA-zertifizierten Labor eintrifft, dauern die Sequenzierung und Analyse 6–8 Wochen. Die Ergebnisse werden sicher an Ihren Genome Manager übermittelt, wo Sie auf Ihre Berichte zugreifen, diese mit Ihrem Arzt teilen und automatische Benachrichtigungen erhalten können, sobald neue Erkenntnisse anhand Ihres Genoms validiert wurden.
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Dante Labs arbeitet mit Patientenorganisationen jeder Größe zusammen – sei es im Zusammenhang mit der PIK3CA-Mutation oder anderen Erkrankungen, ob selten oder weit verbreitet. Wir unterstützen Gruppen in jedem Land, einschließlich virtueller Patientenorganisationen.
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