Erbliches Risiko für das multiple Myelom – Verwandte ersten Grades haben ein 2- bis 4-mal erhöhtes Risiko, und die genetische Profilierung von MGUS-Patienten kann dabei helfen, vorherzusagen, bei welchen Personen sich die Erkrankung zu einem behandlungsbedürftigen Myelom weiterentwickeln wird.
Bei der Gesamtgenomsequenzierung werden alle bekannten Myelom-Anfälligkeitsloci und Keimbahnvarianten untersucht – dies ermöglicht eine genetische Risikobewertung, die als Grundlage für die Festlegung der Intensität der MGUS-Überwachung und für Strategien zur Früherkennung des Myeloms dienen kann.
Multiples Myelom – erblich bedingt
Das multiple Myelom ist eine Plasmazell-Malignität, von der jährlich etwa 35.000 Amerikaner betroffen sind. Während die meisten Myelomfälle sporadisch auftreten, zeigen epidemiologische Studien durchweg eine familiäre Häufung – Verwandte ersten Grades von Myelompatienten haben ein etwa 2- bis 4-fach erhöhtes Risiko, an einem Myelom oder anderen lymphoproliferativen Erkrankungen zu erkranken. Genomweite Assoziationsstudien haben mehrere Suszeptibilitätsloci identifiziert, darunter Varianten an 2p23.3, 3p22.1, 3q26.2, 6p21.33 (HLA-Region), 7p15.3 und 17p11.2, die jeweils einen moderaten individuellen Risikozuwachs bewirken, der sich in polygenen Risikoscores summiert.
Eine monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) geht praktisch allen Myelomfällen voraus, wobei etwa 1 % der MGUS-Fälle pro Jahr zu einem Myelom fortschreiten. Die klinische Herausforderung besteht darin, zu ermitteln, bei welchen MGUS-Patienten eine Progression eintreten wird. Die Erstellung genetischer Risikoprofile – eine Kombination aus Keimbahn-Suszeptibilitätsvarianten und MGUS-spezifischen Risikofaktoren (M-Protein-Spiegel, Immunglobulin-Subtyp, Verhältnis der freien Leichtketten) – stellt einen neuen Ansatz für die risikostratifizierte MGUS-Überwachung dar, der eine frühzeitigere Erkennung des Myeloms in besser behandelbaren Stadien ermöglichen könnte.
Es wurden Familien mit familiärem Myelom beschrieben, in denen mehrere Familienmitglieder über mehrere Generationen hinweg betroffen sind, was darauf hindeutet, dass in einer Untergruppe der Fälle Keimbahnvarianten mit höherer Penetranz vorliegen. Zu den untersuchten Kandidatengenen gehören KDM1A, LSD1 und Varianten in den Signalwegen der DNA-Schadensreaktion. Darüber hinaus können Keimbahnvarianten, die die Immunfunktion und die B-Zell-Biologie beeinflussen, eine Prädisposition für die Immundysregulation darstellen, die der Entstehung von MGUS und Myelomen zugrunde liegt. Eine umfassende genomische Auswertung mittels WGS ermöglicht eine fortlaufende Neuanalyse, während die genetische Forschung zum Myelom weiter voranschreitet.
MGUS geht praktisch jedem Myelom voraus – es handelt sich um die prämaligne Phase. Die Identifizierung von Personen mit dem höchsten genetischen Risiko für eine MGUS-Progression könnte eine frühzeitigere Erkennung des Myeloms ermöglichen, wenn die Behandlung am wirksamsten ist.
Die Myelom-Genetik ist ein sich rasch entwickelndes Forschungsgebiet. Die Gesamtgenomsequenzierung (WGS) bietet eine dauerhafte genomische Ressource für fortlaufende Neuauswertungen, sobald neue Myelom-Suszeptibilitätsgene und Biomarker für den Krankheitsverlauf entdeckt werden.
Verwandte ersten Grades von Myelom-Patienten haben ein 2- bis 4-mal höheres Risiko – genetische Untersuchungen sprechen für ein risikogestütztes Screening
Angehörige von Myelom-Patienten haben ein deutlich erhöhtes Risiko, sowohl an MGUS als auch an einem Myelom zu erkranken. Durch ein Screening mittels Serumproteinelektrophorese (SPEP) lässt sich MGUS erkennen, bevor sich ein Myelom entwickelt. Eine genetische Risikoprofilierung mittels WGS kann dabei helfen, festzustellen, welche Familienangehörigen am meisten von regelmäßigen SPEP-Screenings profitieren würden – so können die Ressourcen für die Vorsorge gezielt auf diejenigen konzentriert werden, die die höchste genetische Veranlagung aufweisen.
Die polygenen Risikobewertungen für das Myelom werden immer genauer – die Gesamtgenomsequenzierung erfasst alle bekannten und neu entdeckten Anfälligkeitsvarianten
Mit der Ausweitung der GWAS-Studien zum Myelom und der Entdeckung neuer Anfälligkeitsloci werden polygene Risikoscores zunehmend aussagekräftiger. Die heute erfassten WGS-Daten können ohne zusätzliche Tests anhand künftiger Risikoscore-Modelle neu ausgewertet werden. Dieser Ansatz – „einmal testen, immer analysieren“ – ist besonders wertvoll für sich rasch entwickelnde Bereiche der Krebsgenetik wie das Myelom.
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Häufig gestellte Fragen zur Gesamtgenomsequenzierung.
Was ist der Unterschied zwischen einer Gesamtgenomsequenzierung und einem gezielten Gentest?
Gezielte Gentests – einschließlich der üblichen Panels für erblich bedingten Krebs – untersuchen eine vordefinierte Liste bekannter Varianten in einer bestimmten Gruppe von Genen. Sie sind darauf ausgelegt, genau das zu finden, wonach sie bereits suchen. Bei der Gesamtgenomsequenzierung wird Ihr gesamtes Genom untersucht: alle 6 Milliarden Basenpaare, jedes Gen, jede Region zwischen den Genen. Eine in JAMA Oncology veröffentlichte Studie der Mayo Clinic ergab, dass bei Standardtests mehr als die Hälfte der Patienten mit vererbten Krebsmutationen übersehen wurde. Der Genomtest verfügt über keine festgelegte Liste.
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Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
DNA-Tests für Verbraucher verwenden Genotypisierungs-Chips, die weniger als 0,1 % Ihres Genoms auslesen – eine winzige vorab ausgewählte Gruppe häufiger Varianten. Sie sind auf die Ermittlung der Abstammung und auf Merkmale auf Populationsebene optimiert, nicht auf klinische genetische Befunde. Der Dante-Genomtest sequenziert 100 % Ihres Genoms mit einer 30-fachen Abdeckung, dem gleichen Standard, der auch in der klinischen Diagnostik verwendet wird. Die beiden Tests sind hinsichtlich Umfang, Methodik oder klinischem Nutzen nicht vergleichbar.
Wie lange dauert es, bis Ergebnisse vorliegen, und wie werden diese übermittelt?
Ihr Entnahmeset wird innerhalb von 48 Stunden nach der Bestellung versandt. Sobald Ihre Probe in unserem CLIA-zertifizierten Labor eintrifft, dauern die Sequenzierung und Analyse 6–8 Wochen. Die Ergebnisse werden sicher an Ihren Genome Manager übermittelt, wo Sie auf Ihre Berichte zugreifen, diese mit Ihrem Arzt teilen und automatische Benachrichtigungen erhalten können, sobald neue Erkenntnisse anhand Ihres Genoms validiert wurden.
Wir arbeiten weltweit mit Patientenorganisationen zusammen.
Dante Labs arbeitet mit Patientenorganisationen jeder Größe zusammen – für das multiple Myelom, erbliche Erkrankungen und andere Leiden, ob selten oder weit verbreitet. Wir unterstützen Gruppen in jedem Land, einschließlich virtueller Patientenorganisationen.
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