Genetisches Risiko für Makuladegeneration – Die Heritabilität der AMD liegt bei etwa 70 %, und komplementgerichtete Therapien zur Behandlung der geografischen Atrophie sind mittlerweile von der FDA zugelassen, wobei der Status der genetischen Komplementvariante möglicherweise als Leitlinie für die Wahl der Behandlung dient.
Bei der Gesamtgenomsequenzierung werden alle mit AMD assoziierten Gene – CFH, ARMS2/HTRA1, C3, CFB, C2, CFI, TIMP3 – untersucht, wodurch ein genetisches Risikoprofil erstellt wird, das Aufschluss über die Intensität der Vorsorgeuntersuchungen, die Dringlichkeit von Änderungen des Lebensstils und die Eignung für Komplement-gerichtete Therapien gibt.
Makuladegeneration – Genetisches Risiko
Die altersbedingte Makuladegeneration (AMD) ist die häufigste Ursache für den Verlust des zentralen Sehvermögens bei Erwachsenen über 50 Jahren und betrifft etwa 11 Millionen Amerikaner. Die AMD weist mit etwa 46–71 % eine der höchsten Heritabilitäten unter allen häufigen Erkrankungen auf. Die Komplementfaktor-H (CFH)-Variante Y402H (rs1061170) auf Chromosom 1q31.3 ist der stärkste einzelne genetische Risikofaktor: Träger haben je nach Genotyp ein etwa 2,5- bis 7-fach erhöhtes Risiko (heterozygot ~2,5-fach, homozygot ~5- bis 7-fach). Der zweite wichtige Locus ist ARMS2/HTRA1 auf Chromosom 10q26, der ein ~2,5- bis 3-faches Risiko pro Allel mit sich bringt. Zusammen erklären CFH und ARMS2/HTRA1 etwa 50 % der Heritabilität der AMD.
Der Komplementweg hat sich zu einem therapeutischen Ziel bei AMD entwickelt. Pegcetacoplan (Syfovre) und Avacincaptad Pegol (Izervay), beides Komplementinhibitoren (C3- bzw. C5-Inhibitoren), erhielten 2023 die FDA-Zulassung für die geografische Atrophie (GA) – die fortgeschrittene trockene Form der AMD, für die es bislang keine Behandlung gab. Diese auf das Komplementsystem abzielenden Therapien verlangsamen das Fortschreiten der GA um etwa 20–30 %. Der Status genetischer Komplementvarianten (CFH-, C3- und CFB-Genotypen) kann das Ansprechen auf die Behandlung beeinflussen – vorläufige Hinweise deuten darauf hin, dass Patienten mit bestimmten CFH-Risikogenotypen unterschiedlich auf Komplementinhibitoren ansprechen könnten, obwohl diese pharmakogenomische Anwendung noch validiert wird.
Zu den weiteren AMD-Anfälligkeitsgenen zählen C3 (Komplementkomponente 3, seltene Risikovarianten mit starker Auswirkung), CFB (Komplementfaktor B), C2 (Komplementkomponente 2), CFI (Komplementfaktor I), TIMP3 (Gewebe-Inhibitor von Metalloproteinasen 3 – verursacht auch die Sorsby-Fundusdystrophie, eine monogene AMD-Mimik), ABCA4 (Stargardt-Krankheit – kann bei Erwachsenen eine AMD imitieren) und BEST1 (Best-Krankheit – eine weitere AMD-Mimik). Die Unterscheidung zwischen polygen bedingter AMD und monogenen Makuladystrophien, die eine AMD imitieren (Stargardt, Sorsby, Best-Krankheit), hat wichtige Konsequenzen – monogene Erkrankungen haben spezifische Behandlungsmöglichkeiten, treten früher auf und bergen ein Mendelsches Rezidivrisiko.
Komplementinhibitoren (Pegcetacoplan, Avacincaptad) sind die ersten von der FDA zugelassenen Therapien für die geografische Atrophie – die fortgeschrittene trockene AMD, für die es vor 2023 keine Behandlungsmöglichkeit gab. Der CFH-Genotyp könnte Aufschluss über das Ansprechen auf die Behandlung geben.
AMD ist mit einer Heritabilität von 70 % die häufigste Ursache für den Verlust des zentralen Sehvermögens. Mittlerweile stehen auf das Komplementsystem abzielende Therapien zur Verfügung, und genetische Risikoprofile dienen als Orientierung für die Intensität der Vorsorgeuntersuchungen und die Dringlichkeit von Lebensstilinterventionen und können möglicherweise das Ansprechen auf die Therapie vorhersagen.
Der CFH-Genotyp könnte Aufschluss über das Ansprechen auf Komplementinhibitoren geben – die präzise AMD-Therapie ist auf dem Vormarsch
Vorläufige pharmakogenomische Daten deuten darauf hin, dass AMD-Patienten mit bestimmten CFH-, C3- und CFB-Genotypen unterschiedlich auf Komplement-gerichtete Therapien ansprechen könnten. Während diese Zusammenhänge noch in klinischen Studien validiert werden, liefert die Bestimmung des Komplementgen-Genotyps eines Patienten mittels WGS die genetischen Daten, die für die künftige pharmakogenomisch geleitete Auswahl von AMD-Therapien erforderlich sind. Darüber hinaus lassen sich anhand von Hochrisiko-CFH-Genotypen Personen identifizieren, die am meisten von einem aggressiven Management modifizierbarer Risikofaktoren (Raucherentwöhnung, AREDS2-Supplementierung, Blutdruckkontrolle) profitieren.
Monogene Makuladystrophien (Stargardt, Best, Sorsby) ähneln der AMD, erfordern jedoch andere Behandlungsmethoden und haben andere Auswirkungen auf die genetische Beratung
Die im Erwachsenenalter auftretende Stargardt-Krankheit (ABCA4), die Best-Krankheit (BEST1) und die Sorsby-Fundusdystrophie (TIMP3) können sich durch eine Makuladegeneration äußern, die klinisch nicht von einer AMD zu unterscheiden ist. Diese monogenen Erkrankungen werden mendelisch vererbt (50 %iges Risiko für Nachkommen bei dominant vererbten Erkrankungen), sprechen möglicherweise unterschiedlich auf Behandlungen an und – im Falle der Stargardt-Krankheit – kommen für neu entstehende Gentherapie-Studien in Frage. Die WGS unterscheidet diese monogenen Nachahmererkrankungen von der typischen polygenen AMD und ermöglicht so eine genaue genetische Beratung und die Wahl einer geeigneten Behandlung.
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Was ist der Unterschied zwischen einer Gesamtgenomsequenzierung und einem gezielten Gentest?
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Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
DNA-Tests für Verbraucher verwenden Genotypisierungs-Chips, die weniger als 0,1 % Ihres Genoms auslesen – eine winzige vorab ausgewählte Gruppe häufiger Varianten. Sie sind auf die Ermittlung der Abstammung und auf Merkmale auf Populationsebene optimiert, nicht auf klinische genetische Befunde. Der Dante-Genomtest sequenziert 100 % Ihres Genoms mit einer 30-fachen Abdeckung, dem gleichen Standard, der auch in der klinischen Diagnostik verwendet wird. Die beiden Tests sind hinsichtlich Umfang, Methodik oder klinischem Nutzen nicht vergleichbar.
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