Erbliches Lungenkrebsrisiko – Die Keimbahnmutation EGFR T790M verursacht familiären Lungenkrebs, der mit einer zielgerichteten Therapie behandelt werden kann, und es wird zunehmend anerkannt, dass Lungenkrebs bei Nichtrauchern durch spezifische genetische Ursachen bedingt ist.
Die Gesamtgenomsequenzierung dient der Untersuchung von Keimbahn-Genen, die das Lungenkrebsrisiko beeinflussen – EGFR (T790M in der Keimbahn), TP53, BRCA2, CHEK2, HER2 (ERBB2) sowie weitere Suszeptibilitätsvarianten –, um zwischen erblich bedingtem und umweltbedingtem Lungenkrebsrisiko zu unterscheiden.
Lungenkrebs – Ererbtes Risiko
Etwa 10–15 % aller Lungenkrebsfälle treten bei Nichtrauchern auf, und diese Tumoren weisen spezifische molekulare Profile auf. Die Keimbahnmutation EGFR T790M ist eine der am besten charakterisierten erblichen Lungenkrebsvarianten – Familien mit dieser Keimbahnmutation entwickeln ein Lungenadenokarzinom, das häufig beidseitig und multifokal auftritt und auf Osimertinib (ein EGFR-TKI der dritten Generation) anspricht. Keimbahnvarianten von TP53 (Li-Fraumeni-Syndrom) sind mit einem erhöhten Lungenkrebsrisiko verbunden. BRCA2-Träger haben ein etwa 1,8-fach erhöhtes Lungenkrebsrisiko. Seltene Keimbahnvarianten von CHEK2 und EGFR stellen weitere Risikofaktoren dar.
Die Unterscheidung zwischen Keimbahn- und somatischen EGFR-Tests ist von entscheidender Bedeutung. Somatische EGFR-Tests (an Tumorgewebe) dienen als Grundlage für die Auswahl einer gezielten Therapie bei bestehendem Lungenkrebs. Keimbahn-EGFR-Tests identifizieren Personen, die eine Veranlagung für die Entwicklung von Lungenkrebs haben – und ermöglichen so Vorsorgeuntersuchungen und eine Früherkennung. Familien mit einer Keimbahn-EGFR-T790M-Mutation können von einer Niedrigdosis-CT-Vorsorgeuntersuchung profitieren, die früher als in den Standardrichtlinien vorgesehen beginnt. Diese Unterscheidung zwischen Keimbahn- und somatischen EGFR-Tests wird häufig missverstanden, selbst von Onkologen.
Die Heritabilität von Lungenkrebs liegt laut Zwillingsstudien bei etwa 18 %. Über Gene mit hoher Penetranz hinaus haben Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) mehrere häufige Suszeptibilitätsvarianten an den Loci CHRNA3/CHRNA5 (nikotinischer Acetylcholinrezeptor – vermittelt auch die Nikotinabhängigkeit), TERT (Telomerase), TP63 und in der HLA-Region identifiziert. Polygenische Risikoscores, die diese Varianten kombinieren, können Personen mit erhöhtem Risiko identifizieren, die von einer früheren oder intensiveren Niedrigdosis-CT-Untersuchung profitieren – dies ist besonders relevant für Personen mit beruflicher Exposition oder familiärer Vorbelastung.
Eine Keimbahn-EGFR-T790M-Mutation verursacht familiären Lungenkrebs, der mit Osimertinib – einer zielgerichteten Therapie – behandelt werden kann. Dies unterscheidet sich von somatischen EGFR-Tests. Familien mit mehreren Lungenkrebsfällen (insbesondere bei Nichtrauchern) sollten eine Keimbahn-EGFR-Untersuchung durchführen lassen.
Keimbahn- und somatische EGFR-Tests dienen unterschiedlichen Zwecken. Keimbahn-Tests identifizieren Familien mit einer Veranlagung für Lungenkrebs – und ermöglichen so Vorsorgeuntersuchungen und Prävention. Die Gesamtgenomsequenzierung (WGS) erfasst das Keimbahn-EGFR sowie alle weiteren Gene, die für erblichen Lungenkrebs verantwortlich sind.
Familien mit einer Keimbahnmutation EGFR T790M entwickeln bilaterale Lungenadenokarzinome, die auf Osimertinib ansprechen – die molekulare Diagnostik ermöglicht ein Screening und eine gezielte Behandlung
Familien, die eine Keimbahnmutation des EGFR-Gens (T790M) tragen, entwickeln nicht-kleinzelligen Lungenkrebs – häufig beidseitig und multifokal –, der auf EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren der dritten Generation (Osimertinib) anspricht. Die Identifizierung der Keimbahnvariante ermöglicht ein CT-Screening mit niedriger Dosis für alle Träger in der Familie, wodurch eine Früherkennung in Stadien möglich ist, in denen eine chirurgische Heilung noch möglich ist. Ohne Keimbahnuntersuchung bleiben gefährdete Familienmitglieder ununtersucht, bis Symptome auftreten – zu diesem Zeitpunkt ist der Lungenkrebs oft bereits fortgeschritten.
Lungenkrebs bei Nichtrauchern macht 10–15 % aller Lungenkrebsfälle aus – eine genetische Untersuchung ist besonders wichtig, wenn Rauchen nicht die Ursache ist
Wenn Lungenkrebs bei einem Nichtraucher auftritt, ist die Wahrscheinlichkeit einer genetischen Ursache deutlich höher. Keimbahn-EGFR-Varianten, TP53 (Li-Fraumeni) und BRCA2 sollten untersucht werden. Zudem weisen Lungenkrebserkrankungen bei Nichtrauchern häufiger zielgerichtete somatische Treiber auf (EGFR, ALK, ROS1, RET-Fusionen) – und Tests auf eine Keimbahnprädisposition ergänzen die somatische Profilierung. Die Gesamtgenomsequenzierung (WGS) ermöglicht die genetische Keimbahnuntersuchung, die familiäre Risikofaktoren identifiziert, die sich von der somatischen Tumorprofilierung unterscheiden.
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