Die KRAS-Mutation – das am häufigsten mutierte Onkogen bei Krebserkrankungen des Menschen – galt 40 Jahre lang als „unbehandelbar“, bis Sotorasib den Durchbruch brachte. KRAS-G12C-Inhibitoren sind mittlerweile von der FDA für die Behandlung von Lungenkrebs zugelassen, während G12D-Inhibitoren derzeit in klinischen Studien getestet werden.
Bei der Gesamtgenomsequenzierung werden alle KRAS-Varianten an den Codons 12, 13 und 61 – G12C, G12D, G12V, G13D, Q61H – untersucht, wodurch ein umfassendes KRAS-Profil erstellt wird, das Aufschluss über die Eignung für eine zielgerichtete Therapie bei Lungen-, Darm- und Bauchspeicheldrüsenkrebs gibt.
KRAS-Mutation
KRAS (Kirsten-Ratten-Sarkom-Virus-Onkogen-Homolog, Chromosom 12p12.1) ist das am häufigsten mutierte Onkogen bei Krebserkrankungen des Menschen – es kommt bei etwa 25 % aller Krebsarten vor, darunter bei ~30–40 % der nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome (Adenokarzinome), ~40–50 % der Darmkrebserkrankungen und ~90 % der Bauchspeicheldrüsenkrebserkrankungen. KRAS-Mutationen aktivieren den RAS-RAF-MEK-ERK-Signalweg konstitutiv und treiben so die Zellproliferation an. Vier Jahrzehnte lang galt KRAS als „nicht medikamentös behandelbar“, da die glatte Oberfläche des Proteins keine Bindungsstelle für Wirkstoffe aufweist.
Sotorasib (Lumakras, FDA 2021) war das erste Medikament, das erfolgreich gegen KRAS – insbesondere gegen die G12C-Mutation (Glycin zu Cystein an Position 12) – gewirkt hat. Sotorasib nutzt das einzigartige Cystein an Position 12, um KRAS G12C in seinem inaktiven, an GDP gebundenen Zustand kovalent und irreversibel zu binden und das Protein so zu blockieren. KRAS G12C kommt bei etwa 13 % der NSCLC (Adenokarzinome), 3 % der CRC und 1–2 % anderer Krebsarten vor. Adagrasib (Krazati) ist ein zweiter von der FDA zugelassener KRAS-G12C-Inhibitor mit längerer Halbwertszeit und ZNS-Penetration.
Die KRAS-Revolution geht über G12C hinaus. KRAS-G12D-Inhibitoren (MRTX1133 und andere) befinden sich in klinischen Studien – dies ist von entscheidender Bedeutung, da G12D die häufigste KRAS-Mutation bei allen Krebsarten ist (sie macht etwa 36 % der KRAS-mutierten Fälle von Bauchspeicheldrüsenkrebs aus). G12V- und andere Codon-Inhibitoren befinden sich in der präklinischen Entwicklung. Darüber hinaus bestimmt der KRAS-Mutationsstatus die Eignung für eine Anti-EGFR-Antikörpertherapie bei CRC – KRAS-mutiertes CRC spricht NICHT auf Cetuximab oder Panitumumab an, weshalb eine KRAS-Untersuchung vor einer Anti-EGFR-Therapie zwingend erforderlich ist.
KRAS-mutiertes kolorektales Karzinom spricht NICHT auf Anti-EGFR-Antikörper (Cetuximab, Panitumumab) an – vor der Verschreibung ist eine Untersuchung UNBEDINGT ERFORDERLICH. Die Verabreichung einer Anti-EGFR-Therapie an einen Patienten mit KRAS-Mutation verschwendet Zeit und Geld und verzögert gleichzeitig eine wirksame Behandlung.
Die KRAS-Untersuchung dient zur Feststellung der Eignung für eine zielgerichtete Therapie (Sotorasib/Adagrasib bei G12C), zum Ausschluss von Anti-EGFR-Antikörpern (alle KRAS-Mutationen bei Darmkrebs) und zur Ermittlung der Teilnahmeberechtigung an klinischen Studien (G12D-Inhibitoren). Die Gesamtgenomsequenzierung (WGS) identifiziert umfassend alle KRAS-Varianten.
KRAS-G12D-Inhibitoren befinden sich in klinischen Studien – das wichtigste Codon für die Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs
KRAS G12D ist die häufigste KRAS-Mutation bei Bauchspeicheldrüsenkrebs (~36 %) und tritt bei ~9 % der Fälle von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) sowie bei ~12 % der Fälle von Darmkrebs (CRC) auf. MRTX1133 und andere G12D-spezifische Inhibitoren befinden sich in frühen klinischen Studien. Die frühzeitige Bestimmung des KRAS-G12D-Status – mittels Gesamtgenomsequenzierung (WGS) – ermöglicht eine rasche Aufnahme in klinische Studien, sobald diese Therapien in der Entwicklung voranschreiten. Für Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs, deren Behandlungsmöglichkeiten begrenzt sind, kann die Teilnahme an einer klinischen Studie lebensverlängernd sein.
Sotorasib und Adagrasib führen bei bisher unheilbarem KRAS-mutiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) zu einem Ansprechen – molekulare Tests identifizieren geeignete Patienten
KRAS-G12C-NSCLC wurde zuvor mit Standard-Chemotherapie und Immuntherapie behandelt, ohne dass eine zielgerichtete Therapieoption zur Verfügung stand. Bei zuvor behandelten KRAS-G12C-NSCLC-Patienten erzielen Sotorasib eine Ansprechrate von ca. 37 % und Adagrasib von ca. 43 % – dies sind signifikante Anspreche bei einer Patientengruppe, bei der die Standardtherapien bereits ausgeschöpft sind. Ohne KRAS-Molekulartest erhalten diese Patienten niemals die zielgerichtete Therapie, für die sie in Frage kommen.
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Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
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Wie lange dauert es, bis Ergebnisse vorliegen, und wie werden diese übermittelt?
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