JAK2-Mutation – Die JAK2-V617F-Mutation, die bei über 95 % der Fälle von Polyzythämie vera auftritt, ist für die Diagnose ausschlaggebend und ermöglicht den Einsatz von JAK2-Inhibitoren, die die Behandlung myeloproliferativer Neoplasien revolutioniert haben.
Die Gesamtgenomsequenzierung untersucht JAK2-V617F-Mutationen, Varianten im JAK2-Exon 12 sowie weitere MPN-Gene (CALR, MPL) – und bietet damit eine umfassende molekulare Analyse für die Diagnose myeloproliferativer Neoplasien und die Wahl der geeigneten Therapie.
JAK2-Mutation – Myeloproliferative Neoplasien
Die JAK2-V617F-Mutation (Valin zu Phenylalanin an Position 617) ist eine somatische Funktionsgewinnmutation im Janus-Kinase-2-Gen, die bei über 95 % der Fälle von Polyzythämie vera (PV), bei 50–60 % der Fälle von essenzieller Thrombozythämie (ET) und bei 50–60 % der Fälle von primärer Myelofibrose (PMF) auftritt. Die Entdeckung von JAK2 V617F im Jahr 2005 revolutionierte die Diagnose und Behandlung von MPN. Die Mutation aktiviert den JAK-STAT-Signalweg konstitutiv und treibt die Proliferation myeloischer Zellen unabhängig von der Wachstumsfaktor-Signalübertragung voran.
JAK2-Inhibitoren haben die Behandlung von myeloischen Proliferationsstörungen (MPN) revolutioniert. Ruxolitinib (Jakafi), der erste von der FDA zugelassene JAK1/2-Inhibitor (2011), führt bei Myelofibrose und Polyzythämie vera zu einer signifikanten Verbesserung der Splenomegalie, der systemischen Symptome (nächtliches Schwitzen, Gewichtsverlust, Müdigkeit) und der Lebensqualität. Fedratinib (Inrebic) ist für die Myelofibrose mit mittlerem/hohem Risiko zugelassen. Pacritinib (Vonjo) ist für die Myelofibrose mit Thrombozytopenie zugelassen. Diese zielgerichteten Therapien sind unabhängig vom JAK2-Mutationsstatus verfügbar, wurden jedoch auf der Grundlage der Erkenntnisse über die Biologie von JAK2 V617F entwickelt.
JAK2 V617F ist in erster Linie eine somatische (erworbene) Mutation – sie entsteht in hämatopoetischen Stammzellen und wird nicht vererbt. Eine familiäre Veranlagung für MPNs ist jedoch gut dokumentiert – Verwandte ersten Grades von MPN-Patienten haben ein 5- bis 7-fach erhöhtes Risiko. Keimbahnvarianten in JAK2 (Haplotyp 46/1), TERT und anderen Genen begünstigen die Entwicklung somatischer MPN. Eine seltene Keimbahnvariante JAK2 V617I verursacht eine hereditäre Erythrozytose. Die WGS untersucht sowohl somatische MPN-Mutationen (bei Durchführung am Blut) als auch Keimbahn-Prädispositionsvarianten.
JAK2 V617F ist in erster Linie somatisch (erworben), doch gibt es tatsächlich eine familiäre Häufung von MPN – Verwandte ersten Grades haben ein 5- bis 7-fach erhöhtes Risiko. Der Keimbahn-Haplotyp JAK2 46/1 begünstigt das Auftreten der V617F-Mutation.
Der Nachweis von JAK2 V617F ist für die Diagnose einer MPN von zentraler Bedeutung. Die Gesamtgenomsequenzierung (WGS) ermöglicht den Nachweis von JAK2 V617F sowie von CALR-, MPL- und Keimbahnvarianten, die eine Prädisposition für MPN darstellen – das komplette molekulare MPN-Untersuchungsprofil in einem einzigen Test.
JAK2 V617F ist für die WHO-Diagnose einer Polyzythämie vera erforderlich – und JAK2-Inhibitoren sorgen selbst bei V617F-negativen myeloproliferativen Erkrankungen für eine Linderung der Symptome
Die diagnostischen Kriterien der WHO für PV erfordern entweder eine JAK2-V617F-Mutation oder eine Mutation im Exon 12. Bei der Diagnose von ET und PMF dienen JAK2-, CALR- oder MPL-Mutationen als Hauptkriterien. Die Gesamtgenomsequenzierung (WGS) untersucht alle drei Genziele gleichzeitig und liefert so eine WHO-konforme molekulare Diagnose. JAK2-Inhibitoren (Ruxolitinib) sind unabhängig vom molekularen Subtyp wirksam zur Linderung der Symptome – doch die molekulare Diagnose ist für eine genaue Klassifizierung und Prognose unerlässlich.
Die Allelbelastung von JAK2 V617F korreliert mit dem Schweregrad der Erkrankung und dem Transformationsrisiko – eine quantitative Bewertung dient als Anhaltspunkt für die Prognose
Eine höhere JAK2-V617F-Allelbelastung (der prozentuale Anteil der Zellen, die die Mutation tragen) korreliert mit einem erhöhten Risiko für Thrombosen, dem Fortschreiten von ET zu PV sowie der Transformation zu Myelofibrose oder akuter Leukämie. Durch die serielle Überwachung der Allelbelastung lässt sich das Ansprechen auf die Behandlung beurteilen. Die Gesamtgenomsequenzierung (WGS) ermöglicht neben einer umfassenden molekularen Bewertung auch eine quantitative Beurteilung der Allelbelastung.
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Häufig gestellte Fragen zur Gesamtgenomsequenzierung.
Was ist der Unterschied zwischen einer Gesamtgenomsequenzierung und einem gezielten Gentest?
Gezielte Gentests – einschließlich der üblichen Panels für erblich bedingten Krebs – untersuchen eine vordefinierte Liste bekannter Varianten in einer bestimmten Gruppe von Genen. Sie sind darauf ausgelegt, genau das zu finden, wonach sie bereits suchen. Bei der Gesamtgenomsequenzierung wird Ihr gesamtes Genom untersucht: alle 6 Milliarden Basenpaare, jedes Gen, jede Region zwischen den Genen. Eine in JAMA Oncology veröffentlichte Studie der Mayo Clinic ergab, dass bei Standardtests mehr als die Hälfte der Patienten mit vererbten Krebsmutationen übersehen wurde. Der Genomtest verfügt über keine festgelegte Liste.
Was erhalte ich, wenn meine Ergebnisse vorliegen?
Ihr Dante-Genom liefert über 200 für Ärzte aufbereitete Berichte, die nach klinischen Kategorien geordnet sind – erblicher Krebs, Herzerkrankungen, seltene Krankheiten, Pharmakogenomik, Trägerstatus und mehr. Die Berichte werden in Ihren sicheren Genome Manager übermittelt und sind für den direkten klinischen Einsatz formatiert. Ihre Genomdaten werden dauerhaft gespeichert und im Zuge des wissenschaftlichen Fortschritts automatisch neu analysiert.
Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
DNA-Tests für Verbraucher verwenden Genotypisierungs-Chips, die weniger als 0,1 % Ihres Genoms auslesen – eine winzige vorab ausgewählte Gruppe häufiger Varianten. Sie sind auf die Ermittlung der Abstammung und auf Merkmale auf Populationsebene optimiert, nicht auf klinische genetische Befunde. Der Dante-Genomtest sequenziert 100 % Ihres Genoms mit einer 30-fachen Abdeckung, dem gleichen Standard, der auch in der klinischen Diagnostik verwendet wird. Die beiden Tests sind hinsichtlich Umfang, Methodik oder klinischem Nutzen nicht vergleichbar.
Wie lange dauert es, bis Ergebnisse vorliegen, und wie werden diese übermittelt?
Ihr Entnahmeset wird innerhalb von 48 Stunden nach der Bestellung versandt. Sobald Ihre Probe in unserem CLIA-zertifizierten Labor eintrifft, dauern die Sequenzierung und Analyse 6–8 Wochen. Die Ergebnisse werden sicher an Ihren Genome Manager übermittelt, wo Sie auf Ihre Berichte zugreifen, diese mit Ihrem Arzt teilen und automatische Benachrichtigungen erhalten können, sobald neue Erkenntnisse anhand Ihres Genoms validiert wurden.
Wir arbeiten weltweit mit Patientenorganisationen zusammen.
Dante Labs arbeitet mit Patientenorganisationen jeder Größe zusammen – im Bereich JAK2-Mutation – myeloproliferative Neoplasien und andere Erkrankungen, sowohl seltene als auch häufige. Wir unterstützen Gruppen in jedem Land, einschließlich virtueller Patientenorganisationen.
Wir bieten maßgeschneiderte Berichte, Gruppenrabatte und speziell auf Ihre Mitglieder zugeschnittene Pakete an. Bitte kontaktieren Sie uns über das Formular, und wir melden uns innerhalb von zwei Werktagen bei Ihnen.
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