Hypothyreose und genetisches Risiko für Hashimoto – Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse weisen eine Heritabilität von etwa 79 % auf, und eine genetische Untersuchung ermöglicht die Unterscheidung zwischen autoimmuner Thyreoiditis und monogenem kongenitalem Hypothyreose, was Auswirkungen auf die Behandlung und die Familienvorsorge hat.
Die Gesamtgenomsequenzierung untersucht Gene, die für eine Anfälligkeit für Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse verantwortlich sind (HLA-DR3, HLA-DR4, CTLA4, PTPN22, TG, TSHR), sowie Gene für angeborenen Hypothyreismus (PAX8, NKX2-1, FOXE1) – und bietet so eine umfassende genetische Untersuchung der Schilddrüse.
Schilddrüsenunterfunktion & Hashimoto-Thyreoiditis – Genetisches Risiko
Die Hashimoto-Thyreoiditis (chronische lymphozytäre Thyreoiditis) ist die häufigste Ursache für eine Schilddrüsenunterfunktion in Ländern mit ausreichender Jodversorgung und betrifft etwa 5 % der Bevölkerung – wobei Frauen deutlich häufiger betroffen sind (Verhältnis 7:1). Zwillingsstudien belegen eine Heritabilität von etwa 79 % – eine der höchsten Heritabilitätsschätzungen für eine Autoimmunerkrankung. Die genetische Architektur umfasst Assoziationen mit HLA-Klasse-II-Molekülen (HLA-DR3, HLA-DR4, HLA-DR5), immunregulatorische Gene (CTLA4, PTPN22, CD40, FOXP3) sowie schilddrüsenspezifische Gene (TG/Thyroglobulin, TSHR/TSH-Rezeptor). Der CTLA4-A49G-Polymorphismus ist eine der stärksten Nicht-HLA-Assoziationen.
Die Hashimoto-Thyreoiditis tritt im Rahmen von autoimmunen polyendokrinen Syndromen häufig gemeinsam mit anderen Autoimmunerkrankungen auf – Typ-1-Diabetes, Zöliakie, Morbus Addison, Vitiligo und perniziöse Anämie. Diesen Zusammenhängen liegen gemeinsame genetische Anfälligkeitsvarianten (CTLA4, PTPN22, HLA) zugrunde. Die Identifizierung eines genetischen Risikos für Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse kann zu einer Vorsorgeuntersuchung auf assoziierte Autoimmunerkrankungen – insbesondere Zöliakie und Typ-1-Diabetes – führen, die möglicherweise subklinisch verlaufen. Umgekehrt profitieren Patienten, bei denen eine Autoimmunerkrankung diagnostiziert wurde und die Schilddrüsen-assoziierte Risikovarianten tragen, von einer Überwachung der Schilddrüsenfunktion.
Der angeborene Hypothyreose (CH) – zu unterscheiden von der autoimmunen Hashimoto-Thyreoiditis – betrifft etwa 1 von 2.000 bis 4.000 Neugeborenen und wird im Neugeborenenscreening festgestellt (erhöhter TSH-Wert). Etwa 15–20 % der Fälle von CH haben eine genetische Ursache: TSHR-Varianten (TSH-Resistenz), PAX8 (Schilddrüsen-Dysgenese), NKX2-1 (Schilddrüsen-Dysgenese mit Gehirn-Lunge-Schilddrüsen-Syndrom), FOXE1 (Bamforth-Lazarus-Syndrom) und Gene für die Schilddrüsenhormonsynthese (TG, TPO, SLC5A5, DUOX2). Die molekulare Diagnose der angeborenen Hypothyreose gibt Aufschluss über die Prognose (vorübergehend vs. dauerhaft) und weist auf extrathyreoidale Merkmale hin (NKX2-1: neurologische und pulmonale Manifestationen).
Varianten des NKX2-1-Gens verursachen das Gehirn-Lunge-Schilddrüsen-Syndrom – eine Schilddrüsenunterfunktion in Verbindung mit Choreoathetose und Atemnot. Bei jedem Neugeborenen mit angeborener Schilddrüsenunterfunktion und neurologischen oder pulmonalen Symptomen sollte ein NKX2-1-Test durchgeführt werden.
Eine Heritabilität von 79 % bedeutet, dass genetische Faktoren bei autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen eine entscheidende Rolle spielen. Die Gesamtgenomsequenzierung (WGS) bewertet sowohl die Anfälligkeit für Autoimmunerkrankungen als auch den monogenen angeborenen Hypothyreos – und ermittelt zudem das Risiko für Polyautoimmunität, was eine Vorsorgeuntersuchung auf damit verbundene Erkrankungen erforderlich macht.
Risikovarianten für Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse sagen eine Polyautoimmunität voraus – was zu Vorsorgeuntersuchungen auf Zöliakie, Typ-1-Diabetes und Morbus Addison führt
CTLA4-, PTPN22- und HLA-Risikovarianten treten bei mehreren Autoimmunerkrankungen gemeinsam auf. Ein Patient mit Hashimoto-Thyreoiditis, der Hochrisiko-Genotypen für CTLA4/PTPN22 trägt, hat ein deutlich erhöhtes Risiko für Zöliakie (Screening auf Gewebetransglutaminase-Antikörper), Typ-1-Diabetes (Überwachung des Nüchternblutzuckers und der Autoantikörper) und Morbus Addison (Überwachung des morgendlichen Cortisolspiegels). Die Gesamtgenomsequenzierung (WGS) identifiziert diese gemeinsamen Suszeptibilitätsvarianten und ermöglicht so ein proaktives Screening auf assoziierte Autoimmunerkrankungen, bevor diese klinische Schäden verursachen.
Die molekulare Diagnose des angeborenen Hypothyreos unterscheidet zwischen vorübergehender und dauerhafter Form – und entscheidet damit über eine lebenslange Behandlung oder einen Entzugsversuch
Etwa 30–40 % der durch Neugeborenenscreenings festgestellten Fälle von angeborener Hypothyreose sind vorübergehend – die Schilddrüsenfunktion normalisiert sich wieder, und eine lebenslange Levothyroxin-Therapie ist nicht erforderlich. Die molekulare Diagnostik hilft dabei, eine dauerhafte von einer vorübergehenden angeborenen Hypothyreose zu unterscheiden: Varianten der Gene TSHR, PAX8 und NKX2-1 deuten auf eine dauerhafte angeborene Hypothyreose hin, die eine lebenslange Behandlung erfordert, während biallelische Varianten des DUOX2-Gens mit einer vorübergehenden oder einer milden dauerhaften angeborenen Hypothyreose assoziiert sein können. Ohne molekulare Diagnose erhalten alle Säuglinge, bei denen eine CH festgestellt wurde, Levothyroxin mit einem Entzugsversuch im Alter von 3 Jahren – die molekulare Diagnose kann diese Entscheidung früher beeinflussen.
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