Erbliche Neuropathie & CMT – Die Charcot-Marie-Tooth-Krankheit ist die häufigste erbliche Neuropathie; es gibt über 100 ursächliche Gene, und genspezifische Therapien treten derzeit in die klinische Testphase ein.
Bei der Gesamtgenomsequenzierung werden alle CMT-Gene – PMP22 (einschließlich Duplikationen/Deletionen), GJB1, MFN2, MPZ und über 100 weitere Gene für erbliche Neuropathien – untersucht, wodurch eine umfassende molekulare Diagnose ermöglicht wird.
Erbliche Neuropathie – CMT und Gentests
Die Charcot-Marie-Tooth-Krankheit (CMT) ist die häufigste vererbte periphere Neuropathie und betrifft etwa 1 von 2.500 Menschen. CMT führt zu fortschreitender distaler Muskelschwäche und -atrophie, Sensibilitätsstörungen sowie Fußdeformitäten (Hohlfuß, Hammerzehen). Eine PMP22-Duplikation (1,4 Mb auf Chromosom 17p) verursacht CMT1A – etwa 70 % aller CMT1-Fälle und die häufigste Einzelursache für CMT. GJB1 (Connexin 32) verursacht die X-chromosomale CMT (CMTX1), MFN2 verursacht CMT2A (axonal) und MPZ verursacht CMT1B (demyelinisierend).
Mittlerweile sind über 100 Gene bekannt, die CMT und verwandte erbliche Neuropathien verursachen. Diese extreme genetische Heterogenität macht die Gesamtgenomsequenzierung (WGS) besonders wertvoll – Panel-Tests, die auf häufige Gene abzielen, lassen seltenere Subtypen außer Acht. Die molekulare Subtypisierung ist wichtig, da verschiedene CMT-Subtypen unterschiedliche Progressionsraten, unterschiedliche Komplikationsrisiken (Hörverlust bei CMTX, Atemwegsbeteiligung bei GDAP1-CMT) und zunehmend auch unterschiedliche therapeutische Ansätze aufweisen.
Genspezifische Therapien befinden sich in klinischen Studien: PXT3003 (eine Kombination aus Baclofen, Naltrexon und Sorbitol) für CMT1A zielt auf die Reduzierung der PMP22-Überexpression ab. Antisense-Oligonukleotide (ASOs), die auf PMP22 abzielen, befinden sich in der präklinischen Entwicklung. Es entstehen neue Ansätze der Gentherapie für bestimmte CMT-Subtypen. Eine molekulare CMT-Subtypisierung wird für die Teilnahmeberechtigung an Studien und den späteren Zugang zu gezielten Therapien erforderlich sein.
Über 100 Gene verursachen CMT – Panel-Tests erfassen häufige Subtypen, lassen jedoch seltene Subtypen unberücksichtigt. Die Gesamtgenomsequenzierung (WGS) untersucht ALLE CMT-Gene, einschließlich der Kopienzahl von PMP22, und ermöglicht so eine umfassende molekulare Diagnose dieser genetisch heterogenen Erkrankung.
CMT hat über 100 ursächliche Gene. Standard-Panel-Tests lassen seltene Subtypen unberücksichtigt. Gentherapie-Studien erfordern eine spezifische molekulare Diagnose. Die Gesamtgenomsequenzierung (WGS) bietet die erforderliche umfassende Auswertung.
Zur Erkennung von PMP22-Duplikationen ist eine Kopienzahlanalyse erforderlich – bei einer Standardsequenzierung kann die häufigste Ursache für CMT übersehen werden
CMT1A wird durch eine Duplikation des PMP22-Gens verursacht (nicht durch Punktmutationen) – bei Standard-Sequenzierungspanels können Kopienzahlvarianten übersehen werden. Die Gesamtgenomsequenzierung (WGS) erkennt neben Punktmutationen in allen anderen CMT-Genen auch eine PMP22-Duplikation und stellt so sicher, dass die häufigste Ursache nicht übersehen wird.
Studien zur Gentherapie und zu PXT3003 erfordern eine spezifische molekulare Diagnose – WGS ermöglicht den Zugang zu klinischen Studien
PXT3003 befindet sich derzeit in Phase-III-Studien speziell für CMT1A (PMP22-Duplikation). Für bestimmte genetische Subtypen werden ASO-Therapien entwickelt. Mit dem Fortschritt der CMT-Gentherapien wird die molekulare Subtypisierung mittels WGS über die Eignung für Studien entscheiden und letztendlich die Auswahl einer gezielten Behandlung leiten.
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Ein Patient wandte sich an Dante, um eine periodische Lähmung abklären zu lassen. Durch die Genomsequenzierung wurde ein begleitender erblicher Herzbefund festgestellt – das Brugada-Syndrom –, den der behandelnde Arzt mittels EKG bestätigte. Das Ergebnis lieferte zudem eine Erklärung für die ungeklärte Herzerkrankung eines Familienmitglieds. Ein Test. Alle Antworten darin.
Die Sequenzierung erfolgte 2019. Die Daten wurden 2021 ausgewertet.
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Häufig gestellte Fragen zur Gesamtgenomsequenzierung.
Was ist der Unterschied zwischen einer Gesamtgenomsequenzierung und einem gezielten Gentest?
Gezielte Gentests – einschließlich der üblichen Panels für erblich bedingten Krebs – untersuchen eine vordefinierte Liste bekannter Varianten in einer bestimmten Gruppe von Genen. Sie sind darauf ausgelegt, genau das zu finden, wonach sie bereits suchen. Bei der Gesamtgenomsequenzierung wird Ihr gesamtes Genom untersucht: alle 6 Milliarden Basenpaare, jedes Gen, jede Region zwischen den Genen. Eine in JAMA Oncology veröffentlichte Studie der Mayo Clinic ergab, dass bei Standardtests mehr als die Hälfte der Patienten mit vererbten Krebsmutationen übersehen wurde. Der Genomtest verfügt über keine festgelegte Liste.
Was erhalte ich, wenn meine Ergebnisse vorliegen?
Ihr Dante-Genom liefert über 200 für Ärzte aufbereitete Berichte, die nach klinischen Kategorien geordnet sind – erblicher Krebs, Herzerkrankungen, seltene Krankheiten, Pharmakogenomik, Trägerstatus und mehr. Die Berichte werden in Ihren sicheren Genome Manager übermittelt und sind für den direkten klinischen Einsatz formatiert. Ihre Genomdaten werden dauerhaft gespeichert und im Zuge des wissenschaftlichen Fortschritts automatisch neu analysiert.
Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
DNA-Tests für Verbraucher verwenden Genotypisierungs-Chips, die weniger als 0,1 % Ihres Genoms auslesen – eine winzige vorab ausgewählte Gruppe häufiger Varianten. Sie sind auf die Ermittlung der Abstammung und auf Merkmale auf Populationsebene optimiert, nicht auf klinische genetische Befunde. Der Dante-Genomtest sequenziert 100 % Ihres Genoms mit einer 30-fachen Abdeckung, dem gleichen Standard, der auch in der klinischen Diagnostik verwendet wird. Die beiden Tests sind hinsichtlich Umfang, Methodik oder klinischem Nutzen nicht vergleichbar.
Wie lange dauert es, bis Ergebnisse vorliegen, und wie werden diese übermittelt?
Ihr Entnahmeset wird innerhalb von 48 Stunden nach der Bestellung versandt. Sobald Ihre Probe in unserem CLIA-zertifizierten Labor eintrifft, dauern die Sequenzierung und Analyse 6–8 Wochen. Die Ergebnisse werden sicher an Ihren Genome Manager übermittelt, wo Sie auf Ihre Berichte zugreifen, diese mit Ihrem Arzt teilen und automatische Benachrichtigungen erhalten können, sobald neue Erkenntnisse anhand Ihres Genoms validiert wurden.
Wir arbeiten weltweit mit Patientenorganisationen zusammen.
Dante Labs arbeitet mit Patientenorganisationen jeder Größe zusammen – im Bereich der erblichen Neuropathie (CMT) und genetischer Diagnostik sowie bei anderen Erkrankungen, ob selten oder häufig. Wir unterstützen Gruppen in jedem Land, einschließlich virtueller Patientenorganisationen.
Wir bieten maßgeschneiderte Berichte, Gruppenrabatte und speziell auf Ihre Mitglieder zugeschnittene Pakete an. Bitte kontaktieren Sie uns über das Formular, und wir melden uns innerhalb von zwei Werktagen bei Ihnen.
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