Genetische Tests bei Epilepsie – dabei bestimmt das jeweilige Gen, welches Antiepileptikum wirkt, welches die Anfälle verschlimmert und ob gezielte Therapien wie die ketogene Diät oder mTOR-Hemmer angezeigt sind.
Bei der Gesamtgenomsequenzierung werden alle über 100 Epilepsie-Gene gleichzeitig untersucht – darunter SCN1A, SCN2A, KCNQ2, CDKL5, STXBP1, SLC2A1, TSC1/TSC2 und weitere –, wodurch eine molekulare Diagnose erstellt wird, die als Grundlage für die Auswahl einer genspezifischen Behandlung dient.
Epilepsie – Gentests
Etwa einer von 26 Menschen ist von Epilepsie betroffen (3,4 Millionen in den USA), und bis zu 70–80 % der Fälle haben eine genetische Ursache – von monogenen (durch ein einzelnes Gen bedingten) Epilepsien bis hin zu komplexen polygenen Anfälligkeiten. Es wurden über 100 Gene für monogene Epilepsien identifiziert, die für Ionenkanäle (SCN1A, SCN2A, KCNQ2, KCNQ3, KCNA2), synaptische Proteine (STXBP1, SYNGAP1), Stoffwechselenzyme (SLC2A1, ALDH7A1), Transkriptionsfaktoren (CDKL5, FOXG1) und Komponenten des mTOR-Signalwegs (TSC1, TSC2, DEPDC5). Die genetische Diagnose bestimmt zunehmend die Wahl der Behandlung.
Die genspezifische Behandlung ist die wichtigste Anwendung der Epilepsiegenetik. SCN1A-Varianten (Dravet-Syndrom) – bei diesen Patienten verschlimmert sich der Zustand durch Natriumkanalblocker (Carbamazepin, Phenytoin, Lamotrigin), die am häufigsten verschriebene Klasse von Antiepileptika. KCNQ2-Varianten – sprechen auf Natriumkanalblocker an, insbesondere auf Carbamazepin. SLC2A1-Varianten (GLUT1-Mangel) – die ketogene Diät ist die Behandlung der Wahl, und Antiepileptika allein reichen nicht aus. TSC1/TSC2-Varianten – Everolimus (mTOR-Hemmer) ist von der FDA für TSC-assoziierte Anfälle zugelassen. Diese genspezifischen Behandlungsreaktionen bedeuten, dass bei der empirischen Auswahl von Antiepileptika ohne genetische Diagnose das Risiko besteht, das falsche Medikament zu verwenden.
Etwa 30 % der Epilepsiepatienten sprechen nicht auf herkömmliche Antiepileptika an (medikamentenresistente Epilepsie). Genetische Tests bei therapieresistenter Epilepsie identifizieren in etwa 20–40 % der Fälle die Ursache – oft zeigt sich dabei, dass es sich bei der Arzneimittelresistenz tatsächlich um eine ungeeignete Medikation handelte (falsches Medikament für den genetischen Subtyp). Darüber hinaus liefert die genetische Diagnose der Epilepsie Informationen zur Eignung für chirurgische Eingriffe, zur Entwicklungsprognose, zur Beratung hinsichtlich des Rezidivrisikos sowie zur Teilnahmeberechtigung an genspezifischen klinischen Studien (ASOs für SCN1A, Gentherapie für CDKL5 und STXBP1).
Bei SCN1A-Patienten verschlimmert sich der Zustand durch Natriumkanalblocker – die am häufigsten verschriebene Klasse von Antiepileptika. Dies gehört zu den wichtigsten pharmakogenomischen Wechselwirkungen in der Neurologie. Eine molekulare SCN1A-Diagnose verhindert eine iatrogene Verschlimmerung der Anfälle.
Über 100 Epilepsie-Gene können nicht nacheinander getestet werden. Das jeweilige Gen bestimmt, welches Medikament das richtige und welches das falsche ist und ob Präzisionstherapien (ketogene Diät, mTOR-Hemmer, ASOs) angezeigt sind.
30 % der Fälle von „medikamentenresistenter“ Epilepsie könnten in Wirklichkeit auf eine „falsche Medikation“ zurückzuführen sein – eine genetische Diagnose ermittelt die richtige Behandlung
Bei einem Patienten mit SCN1A-bedingtem Dravet-Syndrom, dem Carbamazepin (ein Antiepileptikum der ersten Wahl) verschrieben wurde, kommt es zu einer Verschlimmerung der Anfälle – und er wird möglicherweise als „medikamentenresistent“ statt als „unangemessen behandelt“ eingestuft. Die genetische Diagnose zeigt, dass die Anfälle nicht gegenüber allen Medikamenten therapieresistent sind – sondern nur gegenüber Natriumkanalblockern. Ein Wechsel zu Clobazam, Stiripentol oder Fenfluramin (alle wirksam bei SCN1A) kann die Anfallskontrolle drastisch verbessern. Die WGS identifiziert das spezifische Gen und ermöglicht so die Auswahl des optimalen Medikaments von Anfang an.
Gene-Therapie-Studien zu CDKL5, STXBP1 und SCN1A befinden sich in der Entwicklung – die molekulare Diagnose entscheidet über die Eignung
ASO-Therapien für SCN1A (die auf Funktionsgewinn-Varianten abzielen), die Genersatztherapie für CDKL5-Mangelerkrankungen sowie zahlreiche weitere genspezifische Ansätze befinden sich in der präklinischen und frühen klinischen Entwicklung. Für alle Studien ist eine bestätigte molekulare Diagnose des spezifischen ursächlichen Gens erforderlich. Eine frühzeitige genetische Diagnose stellt sicher, dass Patienten identifiziert und in Studien aufgenommen werden, sobald diese verfügbar sind – bevor jahrelange unkontrollierte Anfälle zu kumulativen Entwicklungsstörungen führen.
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Anerkannt von & veröffentlicht in
Häufig gestellte Fragen zur Gesamtgenomsequenzierung.
Was ist der Unterschied zwischen einer Gesamtgenomsequenzierung und einem gezielten Gentest?
Gezielte Gentests – einschließlich der üblichen Panels für erblich bedingten Krebs – untersuchen eine vordefinierte Liste bekannter Varianten in einer bestimmten Gruppe von Genen. Sie sind darauf ausgelegt, genau das zu finden, wonach sie bereits suchen. Bei der Gesamtgenomsequenzierung wird Ihr gesamtes Genom untersucht: alle 6 Milliarden Basenpaare, jedes Gen, jede Region zwischen den Genen. Eine in JAMA Oncology veröffentlichte Studie der Mayo Clinic ergab, dass bei Standardtests mehr als die Hälfte der Patienten mit vererbten Krebsmutationen übersehen wurde. Der Genomtest verfügt über keine festgelegte Liste.
Was erhalte ich, wenn meine Ergebnisse vorliegen?
Ihr Dante-Genom liefert über 200 für Ärzte aufbereitete Berichte, die nach klinischen Kategorien geordnet sind – erblicher Krebs, Herzerkrankungen, seltene Krankheiten, Pharmakogenomik, Trägerstatus und mehr. Die Berichte werden in Ihren sicheren Genome Manager übermittelt und sind für den direkten klinischen Einsatz formatiert. Ihre Genomdaten werden dauerhaft gespeichert und im Zuge des wissenschaftlichen Fortschritts automatisch neu analysiert.
Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
DNA-Tests für Verbraucher verwenden Genotypisierungs-Chips, die weniger als 0,1 % Ihres Genoms auslesen – eine winzige vorab ausgewählte Gruppe häufiger Varianten. Sie sind auf die Ermittlung der Abstammung und auf Merkmale auf Populationsebene optimiert, nicht auf klinische genetische Befunde. Der Dante-Genomtest sequenziert 100 % Ihres Genoms mit einer 30-fachen Abdeckung, dem gleichen Standard, der auch in der klinischen Diagnostik verwendet wird. Die beiden Tests sind hinsichtlich Umfang, Methodik oder klinischem Nutzen nicht vergleichbar.
Wie lange dauert es, bis Ergebnisse vorliegen, und wie werden diese übermittelt?
Ihr Entnahmeset wird innerhalb von 48 Stunden nach der Bestellung versandt. Sobald Ihre Probe in unserem CLIA-zertifizierten Labor eintrifft, dauern die Sequenzierung und Analyse 6–8 Wochen. Die Ergebnisse werden sicher an Ihren Genome Manager übermittelt, wo Sie auf Ihre Berichte zugreifen, diese mit Ihrem Arzt teilen und automatische Benachrichtigungen erhalten können, sobald neue Erkenntnisse anhand Ihres Genoms validiert wurden.
Wir arbeiten weltweit mit Patientenorganisationen zusammen.
Dante Labs arbeitet mit Patientenorganisationen jeder Größe zusammen – im Bereich Epilepsie, Gentests und anderen Erkrankungen, sowohl seltenen als auch häufigen. Wir unterstützen Gruppen in jedem Land, einschließlich virtueller Patientenorganisationen.
Wir bieten maßgeschneiderte Berichte, Gruppenrabatte und speziell auf Ihre Mitglieder zugeschnittene Pakete an. Bitte kontaktieren Sie uns über das Formular, und wir melden uns innerhalb von zwei Werktagen bei Ihnen.
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