Genetisches Risiko bei eosinophiler Ösophagitis – Mit einer Heritabilität von etwa 50 % wurden bei der EoE Anfälligkeitsgene wie TSLP und Eotaxin-3 identifiziert, und Dupilumab ist das erste von der FDA zugelassene Biologikum für diese zunehmend häufige Erkrankung.
Die Gesamtgenomsequenzierung untersucht die Gene TSLP, CCL26 (Eotaxin-3), CAPN14 sowie weitere Loci, die mit einer Anfälligkeit für die EoE in Verbindung stehen – und ermöglicht so eine genetische Risikobewertung für diese Erkrankung, von der einer von 2.000 Amerikanern betroffen ist.
Eosinophile Ösophagitis – genetisch bedingt
Die eosinophile Ösophagitis (EoE) ist eine chronische, immunvermittelte Erkrankung der Speiseröhre, von der etwa 1 von 2.000 Amerikanern betroffen ist und deren Prävalenz rapide zunimmt. Die EoE weist eine hohe genetische Heritabilität (~50 %) und ein Geschwister-Risikoverhältnis von ~64 auf – eines der höchsten Geschwister-Rezidivrisiken unter allen komplexen genetischen Erkrankungen. Männer sind dreimal häufiger betroffen als Frauen.
Zu den wichtigsten Suszeptibilitätsgenen zählen TSLP (Thymic Stromal Lymphopoietin – ein zentrales Alarm-Zytokin), CCL26 (Eotaxin-3 – der primäre Chemoattraktant für Eosinophile in der Speiseröhre), CAPN14 (Calpain 14 – hoch exprimiert im Speiseröhrenepithel) sowie mehrere Loci in der Nähe von Genen des IL-33- und IL-13-Signalwegs. Diese genetischen Erkenntnisse haben direkt zur Entwicklung von Therapien beigetragen.
Dupilumab (Anti-IL-4Rα – hemmt IL-4 und IL-13) ist von der FDA für die Behandlung von EoE zugelassen. Gegen TSLP (Tezepelumab) und IL-13 (Cendakimab) gerichtete Therapeutika befinden sich in klinischen Studien, die auf der genetischen Architektur basieren. Bei PPI-ansprechender EoE können andere genetische Risikofaktoren vorliegen als bei PPI-resistenter EoE. Eine genetische Stratifizierung könnte letztendlich die Wahl der Behandlung zwischen oralen topischen Steroiden, PPIs, Diättherapie und Biologika leiten.
Das Risiko für ein Wiederauftreten bei Geschwistern von EoE-Patienten ist etwa 64-mal höher – eines der höchsten unter allen komplexen genetischen Erkrankungen. Verwandte ersten Grades von EoE-Patienten sollten auf Symptome wie Schluckbeschwerden, Nahrungsstau und Verengung der Speiseröhre untersucht werden.
EoE weist eine Heritabilität von etwa 50 % auf, wobei die entsprechenden Wirkstoffziele bereits identifiziert sind. Die Gesamtgenomsequenzierung (WGS) erfasst alle Anfälligkeitsloci und kann als Grundlage für eine künftige Stratifizierung der Behandlung zwischen Biologika, Steroiden und Ernährungstherapie dienen.
Gene, die die Anfälligkeit für EoE begünstigen, lieferten direkte Anhaltspunkte für die Entwicklung von Therapien – Medikamente, die auf den TSLP- und IL-13-Signalweg abzielen, sind aus diesen genetischen Erkenntnissen hervorgegangen
Dupilumab (IL-4/IL-13), Tezepelumab (Anti-TSLP) und Cendakimab (IL-13) wurden auf der Grundlage der genetischen Architektur der EoE entwickelt. Diese „Gene-to-Drug“-Pipeline macht die EoE zu einem Modell für die genetisch fundierte Entwicklung von Therapeutika.
Familienuntersuchung deckt nicht diagnostizierte EoE auf – 64-fach erhöhtes Risiko bei Geschwistern bedeutet, dass Verwandte untersucht werden sollten
Da das Risiko einer Erkrankung bei Geschwistern 64-mal höher ist, leiden viele Familienangehörige von EoE-Patienten an einer nicht diagnostizierten eosinophilen Ösophagitis. Die genetische Risikobewertung spricht für ein proaktives Screening symptomatischer Verwandter.
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Häufig gestellte Fragen zur Gesamtgenomsequenzierung.
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Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
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