EGFR-Mutation – EGFR-Mutationen treten bei 15–30 % der nicht-kleinzelligen Lungenadenokarzinome auf und gelten als Paradebeispiel für die Präzisionsonkologie, wobei Osimertinib als Erstlinientherapie zu einer deutlichen Verlängerung der Überlebenszeit führt.
Die Gesamtgenomsequenzierung erfasst alle EGFR-Mutationen – Deletionen im Exon 19, L858R, T790M, Insertionen im Exon 20 sowie seltene Varianten – und liefert so ein umfassendes EGFR-Profil für die Auswahl einer zielgerichteten Therapie über mehrere Generationen von EGFR-TKIs hinweg.
EGFR-Mutation
EGFR-Mutationen (Epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor, Chromosom 7p11.2) treten bei 15–30 % der NSCLC-Adenokarzinome auf (häufiger bei Nichtrauchern und in asiatischen Bevölkerungsgruppen). Die beiden häufigsten aktivierenden Mutationen – Deletionen im Exon 19 (~45 %) und die Punktmutation L858R (~40 %) – bewirken eine Empfindlichkeit gegenüber EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs).
Osimertinib (Tagrisso), ein EGFR-TKI der dritten Generation, ist nun die Erstlinien-Standardtherapie bei fortgeschrittenem EGFR-mutiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), da die Studien FLAURA/FLAURA2 eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens nachweisen konnten. Eine adjuvante Behandlung mit Osimertinib (nach der Operation) verbessert zudem signifikant das krankheitsfreie Überleben bei reseziertem EGFR-mutiertem NSCLC (ADAURA-Studie).
EGFR-Exon-20-Insertionen (~10 % der EGFR-Mutationen) sind gegenüber herkömmlichen EGFR-TKIs resistent, für sie stehen nun jedoch zielgerichtete Behandlungsoptionen zur Verfügung: Amivantamab (Rybrevant, bispezifischer EGFR/MET-Antikörper) und Mobocertinib. Diese mutationsspezifische Therapieauswahl verdeutlicht, wie eine detaillierte molekulare Profilierung – die über die einfache Einstufung „EGFR-positiv/negativ“ hinausgeht – die Wahl der optimalen Therapie leitet.
Vor Beginn der Behandlung ist bei ALLEN nicht-squamösen NSCLC eine EGFR-Untersuchung zwingend erforderlich. Ein Beginn der Chemotherapie ohne vorliegende EGFR-Ergebnisse bedeutet, dass möglicherweise eine zielgerichtete Therapie versäumt wird, die das Überleben um Jahre verlängern könnte.
Patienten mit EGFR-mutiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs leben unter Osimertinib deutlich länger als unter einer Chemotherapie. Wird die EGFR-Mutation übersehen, verpasst man die wirksamste Behandlung. Mit der Gesamtgenomsequenzierung (WGS) lassen sich alle EGFR-Varianten in einem einzigen Test erfassen.
Osimertinib als Erstlinientherapie bei EGFR-mutiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs verbessert das Überleben erheblich – molekulare Tests sind zwingend erforderlich
Die FLAURA-Studie zeigte, dass Osimertinib bei fortgeschrittenem EGFR-mutiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) das mediane Gesamtüberleben im Vergleich zu EGFR-TKI der ersten Generation um etwa 9 Monate verlängerte. Ohne molekulare EGFR-Testung erhalten die Patienten stattdessen eine Chemotherapie – mit deutlich schlechteren Ergebnissen.
Insertionen im Exon 20 sind gegenüber Standard-TKIs resistent, sprechen jedoch auf Amivantamab an – die genaue Mutation ist entscheidend
Herkömmliche EGFR-TKIs (Erlotinib, Gefitinib, Osimertinib) wirken bei Exon-20-Insertionen nicht. Diese Patienten benötigen Amivantamab oder Mobocertinib. Nur eine detaillierte EGFR-Profilierung ermöglicht es, behandelbare Exon-19/21-Mutationen von Exon-20-Insertionen zu unterscheiden, die eine andere Therapie erfordern.
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Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
DNA-Tests für Verbraucher verwenden Genotypisierungs-Chips, die weniger als 0,1 % Ihres Genoms auslesen – eine winzige vorab ausgewählte Gruppe häufiger Varianten. Sie sind auf die Ermittlung der Abstammung und auf Merkmale auf Populationsebene optimiert, nicht auf klinische genetische Befunde. Der Dante-Genomtest sequenziert 100 % Ihres Genoms mit einer 30-fachen Abdeckung, dem gleichen Standard, der auch in der klinischen Diagnostik verwendet wird. Die beiden Tests sind hinsichtlich Umfang, Methodik oder klinischem Nutzen nicht vergleichbar.
Wie lange dauert es, bis Ergebnisse vorliegen, und wie werden diese übermittelt?
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