Genetisches Risiko für COPD – Ein Alpha-1-Antitrypsin-Mangel ist für 1–3 % aller COPD-Fälle verantwortlich und kann durch eine Augmentationstherapie behandelt werden; dennoch beträgt die durchschnittliche Verzögerung bis zur Diagnose 7 Jahre, und bei den meisten Patienten mit AATD wird die Diagnose nie richtig gestellt.
Die Gesamtgenomsequenzierung untersucht SERPINA1 (Alpha-1-Antitrypsin-Z- und -S-Allele), HHIP, FAM13A, CHRNA3/5 sowie weitere COPD-Suszeptibilitätsgene – und identifiziert so die 1–3 % der COPD-Fälle mit einer behandelbaren genetischen Ursache.
COPD – Genetisches Risiko & Alpha-1
COPD betrifft etwa 16 Millionen Amerikaner, wobei die Heritabilität bei etwa 40–50 % liegt. Der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATD, pathogene Varianten des SERPINA1-Gens) ist die am besten belegte genetische Ursache und macht 1–3 % der COPD-Fälle aus. Das Z-Allel (Glu342Lys) in homozygoter Form (PiZZ) verursacht einen schweren AATD-Verlauf mit früh einsetzendem Emphysem (im Alter von 30 bis 40 Jahren). Die durchschnittliche Verzögerung bis zur Diagnose eines AATD beträgt 7 Jahre, und die meisten AATD-Patienten suchen vor der Diagnose mehr als drei Ärzte auf.
Die Behandlung der AATD umfasst eine von der FDA zugelassene Augmentationstherapie (intravenöse Infusionen mit Alpha-1-Proteinase-Inhibitoren – Prolastin, Aralast, Zemaira), die den Rückgang der Lungenfunktion verlangsamt. Ohne AATD-Diagnose erhalten Patienten eine Standard-COPD-Therapie ohne Augmentation – wodurch ihnen die krankheitsmodifizierende Behandlung vorenthalten bleibt. Darüber hinaus verursacht die AATD Lebererkrankungen (10–15 % der erwachsenen PiZZ-Patienten entwickeln eine Leberzirrhose), die eine hepatologische Überwachung erfordern.
Über AATD hinaus haben GWAS mehrere Loci identifiziert, die die Anfälligkeit für COPD beeinflussen: HHIP (Hedgehog-Interaktionsprotein), FAM13A, CHRNA3/CHRNA5 (nikotinischer Acetylcholinrezeptor – vermittelt auch die Nikotinabhängigkeit) und MMP12. Diese häufigen Varianten tragen selbst bei Nichtrauchern zum polygenen COPD-Risiko bei.
AATD-Patienten warten durchschnittlich 7 JAHRE auf eine korrekte Diagnose. Sie suchen mehr als drei Ärzte auf. Bei den meisten wird die Krankheit gar nicht erst diagnostiziert. Wenn Sie an einem früh auftretenden Emphysem oder einer COPD leiden, ohne stark zu rauchen – lassen Sie sich auf SERPINA1 testen.
Bei 1–3 % der COPD-Fälle liegt eine behandelbare genetische Ursache (AATD) vor, für die es eine von der FDA zugelassene Zusatztherapie gibt. Bei den meisten AATD-Patienten wird die Erkrankung nie diagnostiziert. Die Gesamtgenomsequenzierung (WGS) identifiziert AATD sowie alle Varianten, die eine Anfälligkeit für COPD begünstigen.
Eine Zusatztherapie verlangsamt den Rückgang der Lungenfunktion bei AATD – allerdings nur, wenn eine genetische Diagnose vorliegt
Von der FDA zugelassene intravenöse Infusionen mit Alpha-1-Proteinase-Inhibitoren verlangsamen das Fortschreiten des Emphysems bei PiZZ-AATD. Ohne molekulare SERPINA1-Diagnose erhalten die Patienten lediglich Standard-COPD-Inhalatoren, während sich ihre Lungenfunktion beschleunigt verschlechtert. Die Gesamtgenomsequenzierung (WGS) identifiziert Z- und S-Allele eindeutig.
AATD führt bei 10–15 % der erwachsenen PiZZ-Patienten zu einer Leberzirrhose – neben der pulmonologischen Versorgung ist eine hepatologische Überwachung erforderlich
Die AATD-Lebererkrankung wird durch die Anreicherung von fehlgefaltetem Z-AAT-Protein in den Leberzellen verursacht, unabhängig vom Mechanismus der Lungenerkrankung. Ohne AATD-Diagnose wird niemals eine Leberüberwachung eingeleitet. Die Gesamtgenomsequenzierung (WGS) ermittelt den SERPINA1-Genotyp, der sowohl eine pulmonologische als auch eine hepatologische Überwachung auslöst.
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Häufig gestellte Fragen zur Gesamtgenomsequenzierung.
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Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
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