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Krankheitsbericht · Atmungssystem

Alpha-1-Antitrypsin-Mangel

Die Ganzgenomsequenzierung analysiert das gesamte SERPINA1-Gen und identifiziert alle Pi-Allele – einschließlich seltener compound-heterozygoter Kombinationen –, um den vollständigen Genotyp zu bestimmen und das Risiko für Lungen- und Lebererkrankungen einzuschätzen.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Eine erbliche Erkrankung, die durch Varianten im SERPINA1-Gen verursacht wird und zu verringerten Werten eines Proteins führt, das die Lunge schützt. Sie kann zu einem vorzeitigen Lungenemphysem (insbesondere bei Rauchern) sowie zu Lebererkrankungen bei Kindern und Erwachsenen führen.

Der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATD) ist eine autosomal-kodominante Erkrankung, die durch pathogene Varianten in SERPINA1 verursacht wird, dem Gen für Alpha-1-Antitrypsin (AAT). AAT ist ein Serinprotease-Inhibitor, der vor allem in den Hepatozyten gebildet wird und das Lungenparenchym vor der durch neutrophile Elastase vermittelten Zerstörung schützt. Schätzungsweise 1 von 2.500 Menschen europäischer Abstammung ist betroffen, weltweit etwa 3,4 Millionen Menschen. Damit gehört der AATD zu den häufigsten schweren monogenen Erkrankungen, wird aber nach wie vor chronisch und stark unterdiagnostiziert. Im Median vergehen 7–8 Jahre von den ersten Atemwegssymptomen bis zur Diagnose, und in dieser Zeit entstehen irreversible Lungenschäden.

SERPINA1-Allele werden nach der Pi-Nomenklatur (Protease-Inhibitor) bezeichnet. Das normale Allel ist Pi*M. Die klinisch bedeutsamsten Varianten sind Pi*Z (p.Glu342Lys; rs28929474) und Pi*S (p.Glu264Val; rs17580). Pi*ZZ-Homozygote (der am stärksten betroffene Genotyp) haben AAT-Serumspiegel von etwa 15 % des Normalwerts. Ursache sind sowohl eine verminderte Sekretion als auch die intrahepatische Polymerisation des fehlgefalteten Z-Proteins. Pi*SZ-Compound-Heterozygote haben AAT-Spiegel von etwa 40 % des Normalwerts und ein erhöhtes, aber geringeres Risiko für Lungenerkrankungen. Das polymerisierende Z-Protein reichert sich in den Hepatozyten an und verursacht bei einem Teil der Pi*ZZ-Träger eine fortschreitende Lebererkrankung (Leberzirrhose, hepatozelluläres Karzinom). Dies geschieht über einen eigenständigen toxischen Gain-of-Function-Mechanismus, der unabhängig vom Weg der Lungenerkrankung ist.

Die Augmentationstherapie mit intravenösem Alpha-1-Proteinaseinhibitor (Prolastin, Zemaira, Aralast) verlangsamt das Fortschreiten eines Emphysems bei Pi*ZZ-Patienten mit bereits bestehender Atemwegsobstruktion. Sie ist die einzige erkrankungsspezifische, zugelassene Behandlung. Der Überlebensvorteil ist am stärksten ausgeprägt, wenn die Therapie beginnt, bevor es zu erheblicher Lungenzerstörung kommt. Rauchen beschleunigt die AATD-bedingte Lungenerkrankung dramatisch: Pi*ZZ-Raucher verlieren Lungenfunktion 3- bis 4-mal so schnell wie Nichtraucher mit AATD. Eine frühe Diagnose ermöglicht eine Rauchentwöhnungsberatung, bevor irreversible Schäden entstehen, die Vermeidung beruflicher Staub- und Rauchexposition sowie den Beginn der Augmentationstherapie im optimalen Krankheitsstadium.

Mehr als 120 SERPINA1-Varianten sind beschrieben. Seltene Allele (Pi*I, Pi*F, Pi*P, Pi*Null) führen zu einem Spektrum von AAT-Mangel-Phänotypen, vom intermediären Mangel bis hin zum vollständigen Fehlen des sezernierten Proteins.

Die Erkrankung, die wir analysieren

Autosomal-rezessiv

Eine SERPINA1-assoziierte Erkrankung, die zu einem verminderten zirkulierenden Alpha-1-Antitrypsin-Spiegel führt und die Entstehung von Lungenemphysemen sowie Lebererkrankungen begünstigt.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Intravenöse Augmentationstherapie mit Alpha-1-Proteinase-Inhibitor (bei Pi*ZZ mit Atemwegsobstruktion); Rauchstopp; Vermeidung lungenschädigender Expositionen; Lebertransplantation bei Lebererkrankungen im Endstadium; Gentherapien in klinischen Studien

Analysierte Gene

Auch bekannt als

A-1ATD; A1AD; A1AT deficiency; A1ATD; AAT deficiency; AATD; Alpha 1 antitrypsin deficiency; deficiency in Alpa-1-proteinase inhibitor; emphysema due to AAT deficiency; emphysema-cirrhosis, due to AAT deficiency; hemorrhagic diathesis due to antithrombin pittsburgh

MONDO:0013282OMIM 613490Orphanet 60MedGen 67461

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

Die übliche AATD-Testung prüft die Z- und S-Allele isoliert. Eine vollständige SERPINA1-Genotypisierung erfordert die Klärung der gesamten allelischen Struktur, einschließlich seltener Allele. Diese entscheiden darüber, ob ein Patient tatsächlich an einem AATD leidet oder lediglich ein Allel mit Mangel trägt.

Compound-heterozygote Pi*SZ-Genotypen werden von binären Z/S-Tests häufig übersehen

Point-of-Care- und herkömmliche Labortests zum AATD-Screening sind darauf optimiert, das Z-Allel (Pi*Z) zu erkennen, und melden Pi*MZ- oder Pi*ZZ-Genotypen. Compound-heterozygotes Pi*SZ, das ein relevantes Risiko für Lungenerkrankungen birgt und bei etwa 1 von 625 Menschen europäischer Abstammung vorkommt, erfordert die gleichzeitige Bestimmung sowohl des Z- als auch des S-Allels. Seltene SERPINA1-Varianten, die in eingeschränkten Panels nicht enthalten sind, führen bei Patienten, die in reinen Z-Allel-Screenings als „unauffällig“ getestet werden, zu AAT-Spiegeln, die denen von Pi*MZ- oder Pi*ZZ-Trägern entsprechen. Eine vollständige SERPINA1-Genotypisierung durch Ganzgenomsequenzierung identifiziert alle Allele gleichzeitig, einschließlich seltener Compound-heterozygoter Kombinationen, die im binären Test unauffällig erscheinen.

Die Unterscheidung zwischen Pi*MZ und Pi*ZZ entscheidet über die Eignung für eine Augmentationstherapie

Die Leitlinien von NICE, ERS und ATS empfehlen die AAT-Augmentationstherapie für Pi*ZZ- und Pi*Null-Patienten mit bestehender obstruktiver Lungenerkrankung, nicht jedoch für Pi*MZ-Träger. Die klinischen und finanziellen Folgen dieser Genotyp-Unterscheidung sind erheblich: Die Augmentationstherapie kostet etwa 50.000–100.000 US-Dollar pro Jahr. Eine genaue Genotypisierung unterscheidet Patienten, die für eine Augmentationstherapie infrage kommen, von Trägern, die nur eine Überwachung und eine Beratung zu Risikofaktoren benötigen. Ohne vollständige SERPINA1-Genotypisierung könnte ein Pi*SZ-Patient mit einem sehr niedrigen gemessenen AAT-Spiegel fälschlicherweise als Pi*MZ eingestuft und eine angemessene Behandlung verweigert werden. Umgekehrt könnte einem Pi*MZ-Träger mit gleichzeitiger COPD eine Augmentationstherapie verordnet werden, die die AATD-Leitlinien nicht stützen.

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