Erblich bedingter Darmkrebs – vom Lynch-Syndrom (bei dem die Immuntherapie zu beeindruckenden Behandlungserfolgen führt) bis hin zur familiären adenomatösen Polyposis (bei der eine prophylaktische Kolektomie Krebs verhindert) – bestimmt die genetische Diagnose die Präventions- und Behandlungsstrategie.
Bei der Gesamtgenomsequenzierung werden alle Gene untersucht, die für erblichen Darmkrebs verantwortlich sind – MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM (Lynch), APC (FAP), MUTYH, SMAD4, BMPR1A, STK11, POLD1, POLE –, wodurch eine umfassendere Beurteilung ermöglicht wird, die über die Untersuchung einzelner Syndrome hinausgeht.
Darmkrebs – erblich bedingt
Darmkrebs (CRC) ist die dritthäufigste Krebsart in den USA (ca. 153.000 neue Fälle jährlich), wobei etwa 5–10 % auf erbliche Krebssyndrome zurückzuführen sind. Die häufigsten erblichen CRC-Syndrome sind das Lynch-Syndrom (hereditäres nicht-polypöses CRC – MLH1-, MSH2-, MSH6-, PMS2- und EPCAM-Deletionen; 50–80 % Lebenszeitrisiko für CRC), die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP – APC; ~100 % CRC-Risiko ohne Kolektomie), die attenuierte FAP und die MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP – biallelisches MUTYH; 43–100 % CRC-Risiko). Seltenere Syndrome sind das Peutz-Jeghers-Syndrom (STK11), die juvenile Polyposis (SMAD4, BMPR1A) und die Polymerase-Proofreading-assoziierte Polyposis (POLD1, POLE).
Das Lynch-Syndrom ist aufgrund seiner therapeutischen Implikationen von besonderer Bedeutung. Lynch-assoziiertes kolorektales Karzinom (CRC) weist aufgrund einer gestörten DNA-Mismatch-Reparatur eine Mikrosatelliteninstabilität (MSI-high) auf – und MSI-high-Tumoren sprechen hervorragend auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren an. Die KEYNOTE-177-Studie zeigte, dass Pembrolizumab (Keytruda) als Erstlinientherapie das progressionsfreie Überleben bei MSI-high/dMMR-Darmkrebs im Vergleich zur Chemotherapie verdoppelte. Die wegweisende Studie von Cercek et al. (2022) zeigte, dass Dostarlimab bei dMMR-Rektumkarzinomen eine 100-prozentige klinische Komplettremission erzielte – wodurch Operationen und Bestrahlungen möglicherweise überflüssig werden. Die Keimbahn-Lynch-Diagnose identifiziert Patienten, die für diese Immuntherapieansätze in Frage kommen.
Über die Behandlung hinaus verändert die Diagnose eines erblichen Darmkrebses die Krebsvorsorge. Träger des Lynch-Syndroms beginnen im Alter von 20 bis 25 Jahren mit Koloskopien im Abstand von 1 bis 2 Jahren (im Vergleich zu einem Alter von 45 Jahren mit 10-Jahres-Intervallen bei durchschnittlichem Risiko). FAP-Träger benötigen ab einem Alter von 10–12 Jahren jährliche Koloskopien, wobei eine prophylaktische Kolektomie im späten Teenageralter oder in den Zwanzigern empfohlen wird. MUTYH-Träger (biallelisch) beginnen mit Koloskopien im Alter von 25–30 Jahren. Diese genspezifischen Vorsorgeprotokolle verhindern Todesfälle durch Darmkrebs, indem sie präkanzeröse Polypen und Krebserkrankungen im Frühstadium erkennen – sie können jedoch nicht ohne eine molekulare Diagnose umgesetzt werden, die das spezifische Syndrom identifiziert.
In einer wegweisenden Studie aus dem Jahr 2022 führte Dostarlimab bei dMMR-Rektumkarzinomen zu einer 100-prozentigen klinischen vollständigen Remission – wodurch eine Operation möglicherweise gänzlich entfallen könnte. Dieses bemerkenswerte Ergebnis gilt jedoch nur für MMR-defiziente Tumoren, von denen die meisten auf Keimbahnmutationen im Zusammenhang mit dem Lynch-Syndrom zurückzuführen sind.
Für Lynch, FAP und MUTYH gelten jeweils unterschiedliche Vorsorgeprotokolle, Operationskriterien und Behandlungsergebnisse. Diese Seite dient als umfassender Einstiegspunkt für genetische Untersuchungen bei erblich bedingtem Darmkrebs.
Das Ansprechen auf eine Immuntherapie bei Lynch-Darmkrebs ist beeindruckend – setzt jedoch voraus, dass bekannt ist, dass der Tumor ein hohes MSI-Profil aufweist, was durch eine Lynch-Keimbahnuntersuchung festgestellt werden kann
Pembrolizumab als Erstlinientherapie bei MSI-positivem Darmkrebs führt zu deutlich besseren Ergebnissen als eine Chemotherapie. Ein Keimbahn-Lynch-Test identifiziert den Patienten nicht nur als Kandidaten für eine Immuntherapie, sondern löst auch eine Reihe von Folgeuntersuchungen bei Familienangehörigen aus – die möglicherweise am Lynch-Syndrom leiden und von einer frühzeitigen Darmspiegelungsvorsorge profitieren könnten, durch die Darmkrebs vollständig verhindert werden kann. Ohne Keimbahn-Test erhält der Patient möglicherweise nur eine MMR-/MSI-Untersuchung des Tumors (sofern durchgeführt), wodurch die Gelegenheit zur genetischen Krebsberatung und zur Familienvorsorge verpasst wird.
Bei FAP ist eine prophylaktische Kolektomie erforderlich – allerdings unterscheiden sich die Zeitpunkte für den chirurgischen Eingriff bei der atenuierten FAP und bei MUTYH, und nur molekulare Tests können diese beiden Formen voneinander unterscheiden
Die klassische FAP (trunkierende APC-Varianten) führt bis zum Alter von 20 Jahren zur Bildung von Hunderten bis Tausenden von Polypen und zu einem Darmkrebsrisiko von nahezu 100 % ohne Kolektomie – eine prophylaktische Operation wird in der Regel im späten Teenageralter durchgeführt. Die abgeschwächte FAP (spezifische APC-Varianten) führt zu weniger Polypen mit späterem Ausbruch und kann durch intensive Überwachung statt einer frühen Kolektomie behandelt werden. Die MUTYH-assoziierte Polyposis ist autosomal-rezessiv (nicht dominant wie die FAP), weist ein unterschiedliches Rezidivrisiko für Familienmitglieder auf und spricht auf eine Chemoprävention mit Celecoxib an. Nur die molekulare Genotypisierung unterscheidet diese klinisch ähnlichen, aber unterschiedlich behandelten Erkrankungen.
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Häufig gestellte Fragen zur Gesamtgenomsequenzierung.
Was ist der Unterschied zwischen einer Gesamtgenomsequenzierung und einem gezielten Gentest?
Gezielte Gentests – einschließlich der üblichen Panels für erblich bedingten Krebs – untersuchen eine vordefinierte Liste bekannter Varianten in einer bestimmten Gruppe von Genen. Sie sind darauf ausgelegt, genau das zu finden, wonach sie bereits suchen. Bei der Gesamtgenomsequenzierung wird Ihr gesamtes Genom untersucht: alle 6 Milliarden Basenpaare, jedes Gen, jede Region zwischen den Genen. Eine in JAMA Oncology veröffentlichte Studie der Mayo Clinic ergab, dass bei Standardtests mehr als die Hälfte der Patienten mit vererbten Krebsmutationen übersehen wurde. Der Genomtest verfügt über keine festgelegte Liste.
Was erhalte ich, wenn meine Ergebnisse vorliegen?
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Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
DNA-Tests für Verbraucher verwenden Genotypisierungs-Chips, die weniger als 0,1 % Ihres Genoms auslesen – eine winzige vorab ausgewählte Gruppe häufiger Varianten. Sie sind auf die Ermittlung der Abstammung und auf Merkmale auf Populationsebene optimiert, nicht auf klinische genetische Befunde. Der Dante-Genomtest sequenziert 100 % Ihres Genoms mit einer 30-fachen Abdeckung, dem gleichen Standard, der auch in der klinischen Diagnostik verwendet wird. Die beiden Tests sind hinsichtlich Umfang, Methodik oder klinischem Nutzen nicht vergleichbar.
Wie lange dauert es, bis Ergebnisse vorliegen, und wie werden diese übermittelt?
Ihr Entnahmeset wird innerhalb von 48 Stunden nach der Bestellung versandt. Sobald Ihre Probe in unserem CLIA-zertifizierten Labor eintrifft, dauern die Sequenzierung und Analyse 6–8 Wochen. Die Ergebnisse werden sicher an Ihren Genome Manager übermittelt, wo Sie auf Ihre Berichte zugreifen, diese mit Ihrem Arzt teilen und automatische Benachrichtigungen erhalten können, sobald neue Erkenntnisse anhand Ihres Genoms validiert wurden.
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