Genetische Brustkrebs-Tests – BRCA1 und BRCA2 sind die bekanntesten Gene für erblichen Brustkrebs, doch PALB2, CHEK2, ATM, TP53 und andere Gene sind zusammen für eine ebenso große Zahl erblicher Fälle verantwortlich. Umfassende genetische Tests identifizieren sie alle.
Bei der Gesamtgenomsequenzierung werden alle bekannten Gene für erblichen Brustkrebs – BRCA1, BRCA2, PALB2, CHEK2, ATM, TP53, CDH1, RAD51C, RAD51D, BARD1 und andere – sowie strukturelle Varianten und tief intronische Mutationen untersucht, die bei Standard-Genpanels übersehen werden.
Brustkrebs – Gentests
Brustkrebs ist die häufigste Krebserkrankung bei Frauen; etwa jede achte Frau (13 %) erkrankt im Laufe ihres Lebens daran. Etwa 5–10 % aller Brustkrebsfälle sind erblich bedingt – verursacht durch pathogene Varianten in Genen mit hoher Penetranz (BRCA1, BRCA2, TP53, CDH1, PALB2 – lebenslanges Brustkrebsrisiko 40–85 %) und Genen mit mäßiger Penetranz (CHEK2, ATM, BARD1, RAD51C, RAD51D – Lebenszeitrisiko 20–40 %). BRCA1 und BRCA2 sind die am häufigsten getesteten Gene, machen jedoch nur etwa 25 % der erblichen Brustkrebsfälle aus. Multi-Gen-Panel-Tests identifizieren 30–50 % mehr verwertbare Varianten als reine BRCA-Tests.
Die genetische Diagnose von erblich bedingtem Brustkrebs hat direkte therapeutische Auswirkungen. PARP-Inhibitoren (Olaparib, Talazoparib) sind von der FDA für BRCA1/2-positiven Brustkrebs und für PALB2-positiven Keimbahn-Brustkrebs zugelassen. Eine Platin-Chemotherapie ist vorrangig bei BRCA-defizienten Tumoren wirksam. TP53-Träger (Li-Fraumeni-Syndrom) sollten aufgrund des Risikos für strahleninduzierte sekundäre Malignome eine Strahlentherapie nach Möglichkeit vermeiden. CDH1-Träger kommen neben der Brustkrebsüberwachung für eine risikomindernde Gastrektomie (wegen des Risikos für diffusen Magenkrebs) in Frage. Diese genspezifischen Unterschiede in der Behandlung machen die molekulare Diagnostik unerlässlich.
Über die Behandlung hinaus dienen Gentests als Grundlage für die Festlegung der Intensität der Krebsüberwachung und für risikomindernde Maßnahmen. BRCA1/2-Trägerinnen wird ab dem 25. Lebensjahr eine verstärkte Brust-MRT-Untersuchung, eine risikomindernde Mastektomie sowie eine risikomindernde Salpingo-Oophorektomie angeboten. PALB2-Trägerinnen unterliegen ähnlichen (wenn auch leicht abgewandelten) Überwachungsprotokollen. CHEK2- und ATM-Träger erhalten eine erweiterte Vorsorge, weisen jedoch ein geringeres absolutes Risiko auf, was die Diskussion über risikomindernde Operationen beeinflusst. Alle Träger von Varianten mit hoher Penetranz profitieren von einer Kaskaden-Familienuntersuchung – zur Identifizierung weiterer gefährdeter Verwandter, die von einer frühzeitigen Überwachung oder Prävention profitieren könnten.
PALB2 gilt mittlerweile als Brustkrebsgen mit hoher Penetranz – hinsichtlich des Risikos vergleichbar mit BRCA2. PARP-Inhibitoren sind für PALB2-positiven Brustkrebs zugelassen. PALB2 wird bei reinen BRCA-Tests NICHT berücksichtigt – eine Multigen-Untersuchung ist unerlässlich.
Bei einer reinen BRCA-Untersuchung werden etwa 50 % der erblichen Brustkrebsfälle übersehen. Eine Multigen-Untersuchung identifiziert PALB2, CHEK2, ATM, TP53 und andere Gene, bei denen therapeutische Maßnahmen möglich sind. Die Gesamtgenomsequenzierung (WGS) ist die umfassendste Option – dabei werden alle Gene untersucht, auch solche, die noch nicht in kommerziellen Testpanels enthalten sind.
PARP-Inhibitoren wirken bei BRCA1/2 UND PALB2 – Patienten mit PALB2-Varianten steht eine zielgerichtete Therapie zur Verfügung, die bei einer reinen BRCA-Untersuchung niemals erkannt würde
Olaparib (Lynparza) erhielt 2023 eine erweiterte FDA-Zulassung für PALB2-positiven metastasierten Brustkrebs mit Keimbahnmutation – basierend auf demselben Mechanismus des Defekts der homologen Rekombination, der BRCA-mutierte Tumoren empfindlich gegenüber einer PARP-Hemmung macht. Eine Patientin, die nur auf BRCA1/2 getestet wurde und eine PALB2-Variante trägt, würde niemals als für eine PARP-Inhibitor-Therapie geeignet identifiziert werden. WGS untersucht PALB2 neben BRCA1/2 und allen weiteren Brustkrebsgenen und stellt so sicher, dass keine behandlungsrelevante Variante übersehen wird.
Große genomische Umlagerungen im BRCA1-Gen machen 8–15 % der pathogenen BRCA1-Allele aus – Panels, die ausschließlich auf Sequenzierung basieren, lassen diese unentdeckt
Etwa 8–15 % der pathogenen BRCA1-Allele sind große genomische Umlagerungen (Deletionen oder Duplikationen mehrerer Exons), die mit der Standard-Sanger-Sequenzierung oder einfachen NGS-Sequenzierungsansätzen nicht nachweisbar sind. Diese strukturellen Varianten erfordern eine Kopienzahlanalyse (MLPA) oder eine umfassende Sequenzierung mit Deletions-/Duplikationserkennung. WGS erkennt von Natur aus sowohl Sequenzvarianten als auch Kopienzahlvarianten aus denselben Daten – und identifiziert so das gesamte Spektrum pathogener BRCA1-Allele, ohne dass separate MLPA-Tests erforderlich sind.
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Die Sequenzierung erfolgte 2019. Die Daten wurden 2021 ausgewertet.
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Häufig gestellte Fragen zur Gesamtgenomsequenzierung.
Was ist der Unterschied zwischen einer Gesamtgenomsequenzierung und einem gezielten Gentest?
Gezielte Gentests – einschließlich der üblichen Panels für erblich bedingten Krebs – untersuchen eine vordefinierte Liste bekannter Varianten in einer bestimmten Gruppe von Genen. Sie sind darauf ausgelegt, genau das zu finden, wonach sie bereits suchen. Bei der Gesamtgenomsequenzierung wird Ihr gesamtes Genom untersucht: alle 6 Milliarden Basenpaare, jedes Gen, jede Region zwischen den Genen. Eine in JAMA Oncology veröffentlichte Studie der Mayo Clinic ergab, dass bei Standardtests mehr als die Hälfte der Patienten mit vererbten Krebsmutationen übersehen wurde. Der Genomtest verfügt über keine festgelegte Liste.
Was erhalte ich, wenn meine Ergebnisse vorliegen?
Ihr Dante-Genom liefert über 200 für Ärzte aufbereitete Berichte, die nach klinischen Kategorien geordnet sind – erblicher Krebs, Herzerkrankungen, seltene Krankheiten, Pharmakogenomik, Trägerstatus und mehr. Die Berichte werden in Ihren sicheren Genome Manager übermittelt und sind für den direkten klinischen Einsatz formatiert. Ihre Genomdaten werden dauerhaft gespeichert und im Zuge des wissenschaftlichen Fortschritts automatisch neu analysiert.
Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
DNA-Tests für Verbraucher verwenden Genotypisierungs-Chips, die weniger als 0,1 % Ihres Genoms auslesen – eine winzige vorab ausgewählte Gruppe häufiger Varianten. Sie sind auf die Ermittlung der Abstammung und auf Merkmale auf Populationsebene optimiert, nicht auf klinische genetische Befunde. Der Dante-Genomtest sequenziert 100 % Ihres Genoms mit einer 30-fachen Abdeckung, dem gleichen Standard, der auch in der klinischen Diagnostik verwendet wird. Die beiden Tests sind hinsichtlich Umfang, Methodik oder klinischem Nutzen nicht vergleichbar.
Wie lange dauert es, bis Ergebnisse vorliegen, und wie werden diese übermittelt?
Ihr Entnahmeset wird innerhalb von 48 Stunden nach der Bestellung versandt. Sobald Ihre Probe in unserem CLIA-zertifizierten Labor eintrifft, dauern die Sequenzierung und Analyse 6–8 Wochen. Die Ergebnisse werden sicher an Ihren Genome Manager übermittelt, wo Sie auf Ihre Berichte zugreifen, diese mit Ihrem Arzt teilen und automatische Benachrichtigungen erhalten können, sobald neue Erkenntnisse anhand Ihres Genoms validiert wurden.
Wir arbeiten weltweit mit Patientenorganisationen zusammen.
Dante Labs arbeitet mit Patientenorganisationen jeder Größe zusammen – sei es im Bereich Brustkrebs, Gentests oder bei anderen Erkrankungen, ob selten oder weit verbreitet. Wir unterstützen Gruppen in jedem Land, einschließlich virtueller Patientenorganisationen.
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