BRCA2-Gen – pathogene Varianten sind für 45–69 % der Brustkrebsfälle, 11–18 % der Eierstockkrebsfälle sowie für ein deutlich erhöhtes Risiko für Prostata- und Bauchspeicheldrüsenkrebs verantwortlich; PARP-Inhibitoren sind für alle vier Krebsarten zugelassen.
Bei der Gesamtgenomsequenzierung wird das gesamte BRCA2-Gen untersucht – alle 27 Exons sowie intronische und strukturelle Varianten –, wodurch das gesamte Spektrum pathogener Varianten erfasst wird, um eine umfassende Krebsrisikobewertung zu ermöglichen.
BRCA2-Gen – Umfassende Untersuchung
BRCA2 (Chromosom 13q13.1) kodiert für einen Tumorsuppressor, der für die homologe Rekombination unerlässlich ist. Im Gegensatz zu BRCA1 weist BRCA2 ein breiteres Krebsspektrum auf: Brustkrebs (45–69 %), Eierstockkrebs (11–18 %), Prostatakrebs (~20–30 % im Laufe des Lebens, oft aggressiv), Bauchspeicheldrüsenkrebs (3- bis 10-faches Risiko) und Brustkrebs bei Männern (~6–8 % im Laufe des Lebens – 80- bis 100-faches Risiko gegenüber der Allgemeinbevölkerung). BRCA2-assoziierte Brustkrebserkrankungen sind typischerweise ER-positiv (im Gegensatz zur TNBC-Dominanz bei BRCA1).
PARP-Inhibitoren sind von der FDA für BRCA2-mutierten Brust-, Eierstock- und Bauchspeicheldrüsenkrebs (Olaparib als Erhaltungstherapie) sowie für metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebs (Olaparib, Rucaparib) zugelassen. Die Identifizierung von BRCA2-Mutationen ist besonders bei Prostatakrebs von großer Bedeutung – Olaparib ist speziell für BRCA-mutierten mCRPC zugelassen und verändert die Behandlungsergebnisse bei einer Erkrankung, für die nach Versagen der Hormontherapie nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten bestehen.
Aufgrund des späteren Ausbruchs von Eierstockkrebs wird für BRCA2 eine RRSO im Alter von 40–45 Jahren empfohlen (später als bei BRCA1, wo das Alter bei 35–40 Jahren liegt). Für männliche BRCA2-Träger werden eine verstärkte Vorsorgeuntersuchung auf Prostatakrebs (PSA ab dem 40. Lebensjahr) und eine Vorsorgeuntersuchung auf Bauchspeicheldrüsenkrebs (MRT/EUS ab dem 50. Lebensjahr oder 10 Jahre vor dem jüngsten Fall in der Familie) empfohlen.
Bei Brustkrebs bei Männern sollte stets ein BRCA2-Test durchgeführt werden – das Lebenszeitrisiko liegt bei BRCA2-Trägern bei etwa 6–8 %, gegenüber etwa 0,1 % in der Allgemeinbevölkerung. BRCA2 ist die häufigste genetische Ursache für Brustkrebs bei Männern.
BRCA2 hat Auswirkungen auf vier Krebsarten, für die jeweils von der FDA zugelassene PARP-Inhibitoren zur Verfügung stehen. Hinzu kommen Vorsorgeuntersuchungen auf Prostatakrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs für männliche Träger. Die Gesamtgenomsequenzierung (WGS) erfasst alle Variantentypen umfassend.
Olaparib verbessert die Behandlungsergebnisse bei metastasiertem CRPC bei BRCA2-Trägern – Keimbahnuntersuchungen identifizieren geeignete Prostatakrebspatienten
Die PROfound-Studie hat gezeigt, dass Olaparib das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) bei Patienten mit BRCA-mutiertem metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) signifikant verbessert. Das NCCN empfiehlt eine Keimbahn-BRCA-Untersuchung für alle Patienten mit metastasiertem Prostatakrebs. Ohne diese Untersuchung erhalten BRCA2-Träger Standardtherapien und verpassen den PARP-Inhibitor, der das Überleben verlängern könnte.
BRCA2 deckt ein breiteres Spektrum an Krebsarten ab als BRCA1 – für die Vorsorgeuntersuchungen bei Prostata-, Bauchspeicheldrüsen- und Brustkrebs bei Männern sind BRCA2-spezifische Protokolle erforderlich
Während das Brust- und Eierstockkrebsrisiko bei BRCA1 höher ist, hat BRCA2 spezifische klinische Auswirkungen: Vorsorgeuntersuchungen auf Prostatakrebs ab dem 40. Lebensjahr, Vorsorgeuntersuchungen auf Bauchspeicheldrüsenkrebs (MRT/EUS) sowie Aufklärung über Brustkrebs bei Männern. Der Zeitpunkt für die beidseitige Brustentfernung (RRSO) ist unterschiedlich (40–45 vs. 35–40). Für ein genspezifisches Management muss bekannt sein, welches BRCA-Gen betroffen ist.
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Häufig gestellte Fragen zur Gesamtgenomsequenzierung.
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Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
DNA-Tests für Verbraucher verwenden Genotypisierungs-Chips, die weniger als 0,1 % Ihres Genoms auslesen – eine winzige vorab ausgewählte Gruppe häufiger Varianten. Sie sind auf die Ermittlung der Abstammung und auf Merkmale auf Populationsebene optimiert, nicht auf klinische genetische Befunde. Der Dante-Genomtest sequenziert 100 % Ihres Genoms mit einer 30-fachen Abdeckung, dem gleichen Standard, der auch in der klinischen Diagnostik verwendet wird. Die beiden Tests sind hinsichtlich Umfang, Methodik oder klinischem Nutzen nicht vergleichbar.
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