BRCA1-Gen – pathogene Varianten bergen ein lebenslanges Brustkrebsrisiko von 55–72 % und ein lebenslanges Eierstockkrebsrisiko von 39–46 %, wobei PARP-Inhibitoren die Behandlungsergebnisse bei Brust-, Eierstock-, Bauchspeicheldrüsen- und Prostatakrebs entscheidend verbessern.
Bei der Gesamtgenomsequenzierung wird das gesamte BRCA1-Gen untersucht – alle 23 Exons, intronische Regionen, strukturelle Umlagerungen und große Deletionen –, wodurch Varianten erkannt werden, die bei Standard-Panel-Tests übersehen werden.
BRCA1-Gen – Umfassende Untersuchung
BRCA1 (Chromosom 17q21.31) kodiert für einen Tumorsuppressor, der für die DNA-Reparatur durch homologe Rekombination entscheidend ist. Pathogene Varianten verursachen das hereditäre Brust-Eierstock-Krebs-Syndrom. Lebenszeitrisiken: Brustkrebs ~55–72 %, Eierstockkrebs ~39–46 %, mit deutlich früherem Ausbruch (Medianalter bei Brustkrebs ~44 Jahre gegenüber ~62 Jahren bei sporadischen Fällen). Triple-negativer Brustkrebs tritt bei BRCA1-Trägern gehäuft auf (~70 % der BRCA1-assoziierten Brustkrebsfälle sind TNBC).
PARP-Inhibitoren nutzen den Mangel an homologer Rekombination bei Krebserkrankungen mit BRCA1-Mutationen durch synthetische Letalität aus. Von der FDA zugelassen: Olaparib für Brust-, Eierstock-, Bauchspeicheldrüsen- und Prostatakrebs; Talazoparib für Brustkrebs; Niraparib für Eierstockkrebs; Rucaparib für Eierstock- und Prostatakrebs. Die Identifizierung von BRCA1-Mutationen ermöglicht den Einsatz dieser zielgerichteten Therapien bei verschiedenen Krebsarten.
Risikomindernde Operationen retten Leben: Eine beidseitige Mastektomie senkt das Brustkrebsrisiko um ca. 90 %, und eine risikomindernde Salpingo-Oophorektomie (RRSO, empfohlen ab einem Alter von 35–40 Jahren bei BRCA1-Trägerinnen) senkt das Eierstockkrebsrisiko um ca. 80 % und das Brustkrebsrisiko um ca. 50 %. Bei BRCA1-Trägerinnen beginnt die Brust-MRT-Vorsorge ab dem 25. Lebensjahr.
Etwa 70 % der BRCA1-assoziierten Brustkrebsfälle sind dreifach negativ – der aggressivste Subtyp mit den wenigsten Standardbehandlungsmöglichkeiten. PARP-Inhibitoren bieten eine genbasierte Therapie, die speziell gegen diesen aggressiven Krebstyp wirksam ist.
BRCA1-Tests dienen zur Feststellung der Eignung für PARP-Inhibitoren bei vier Krebsarten, für risikomindernde Operationen und für ein erweitertes Screening. Die Gesamtgenomsequenzierung (WGS) erfasst das gesamte Gen einschließlich struktureller Varianten, die bei Panel-Tests übersehen werden.
Standard-BRCA-Panels übersehen etwa 5–10 % der pathogenen Varianten – die Gesamtgenomsequenzierung (WGS) untersucht das gesamte Gen einschließlich großer Umlagerungen
Etwa 5–10 % der pathogenen BRCA1-Varianten sind große genomische Umlagerungen (Exon-Deletionen, Duplikationen), die mittels MLPA nachweisbar sind, bei Panels, die ausschließlich auf Sequenzierung basieren, jedoch manchmal übersehen werden. Die Gesamtgenomsequenzierung (WGS) erfasst die gesamte Genomregion und erkennt alle Variantentypen, einschließlich tiefer intronischer Varianten, die das Spleißen beeinflussen.
PARP-Inhibitoren sind von der FDA für BRCA1-mutierten Brust-, Eierstock-, Bauchspeicheldrüsen- und Prostatakrebs zugelassen – ein Gen, vier Krebsarten
Die Identifizierung von BRCA1 eröffnet den Einsatz von Olaparib, Talazoparib, Niraparib und Rucaparib bei verschiedenen Tumorarten. Der Ansatz „Einmal testen, bei verschiedenen Krebsarten profitieren“ bedeutet, dass die BRCA1-Testung weit über die Risikobewertung für Brustkrebs hinausgeht.
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Häufig gestellte Fragen zur Gesamtgenomsequenzierung.
Was ist der Unterschied zwischen einer Gesamtgenomsequenzierung und einem gezielten Gentest?
Gezielte Gentests – einschließlich der üblichen Panels für erblich bedingten Krebs – untersuchen eine vordefinierte Liste bekannter Varianten in einer bestimmten Gruppe von Genen. Sie sind darauf ausgelegt, genau das zu finden, wonach sie bereits suchen. Bei der Gesamtgenomsequenzierung wird Ihr gesamtes Genom untersucht: alle 6 Milliarden Basenpaare, jedes Gen, jede Region zwischen den Genen. Eine in JAMA Oncology veröffentlichte Studie der Mayo Clinic ergab, dass bei Standardtests mehr als die Hälfte der Patienten mit vererbten Krebsmutationen übersehen wurde. Der Genomtest verfügt über keine festgelegte Liste.
Was erhalte ich, wenn meine Ergebnisse vorliegen?
Ihr Dante-Genom liefert über 200 für Ärzte aufbereitete Berichte, die nach klinischen Kategorien geordnet sind – erblicher Krebs, Herzerkrankungen, seltene Krankheiten, Pharmakogenomik, Trägerstatus und mehr. Die Berichte werden in Ihren sicheren Genome Manager übermittelt und sind für den direkten klinischen Einsatz formatiert. Ihre Genomdaten werden dauerhaft gespeichert und im Zuge des wissenschaftlichen Fortschritts automatisch neu analysiert.
Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
DNA-Tests für Verbraucher verwenden Genotypisierungs-Chips, die weniger als 0,1 % Ihres Genoms auslesen – eine winzige vorab ausgewählte Gruppe häufiger Varianten. Sie sind auf die Ermittlung der Abstammung und auf Merkmale auf Populationsebene optimiert, nicht auf klinische genetische Befunde. Der Dante-Genomtest sequenziert 100 % Ihres Genoms mit einer 30-fachen Abdeckung, dem gleichen Standard, der auch in der klinischen Diagnostik verwendet wird. Die beiden Tests sind hinsichtlich Umfang, Methodik oder klinischem Nutzen nicht vergleichbar.
Wie lange dauert es, bis Ergebnisse vorliegen, und wie werden diese übermittelt?
Ihr Entnahmeset wird innerhalb von 48 Stunden nach der Bestellung versandt. Sobald Ihre Probe in unserem CLIA-zertifizierten Labor eintrifft, dauern die Sequenzierung und Analyse 6–8 Wochen. Die Ergebnisse werden sicher an Ihren Genome Manager übermittelt, wo Sie auf Ihre Berichte zugreifen, diese mit Ihrem Arzt teilen und automatische Benachrichtigungen erhalten können, sobald neue Erkenntnisse anhand Ihres Genoms validiert wurden.
Wir arbeiten weltweit mit Patientenorganisationen zusammen.
Dante Labs arbeitet mit Patientenorganisationen jeder Größe zusammen – zum Beispiel im Bereich des BRCA1-Gens – umfassende Tests sowie bei anderen Erkrankungen, ob selten oder häufig. Wir unterstützen Gruppen in jedem Land, einschließlich virtueller Patientenorganisationen.
Wir bieten maßgeschneiderte Berichte, Gruppenrabatte und speziell auf Ihre Mitglieder zugeschnittene Pakete an. Bitte kontaktieren Sie uns über das Formular, und wir melden uns innerhalb von zwei Werktagen bei Ihnen.
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