Genetische Tests bei ALS – Tofersen ist die erste genspezifische ALS-Therapie, wirkt jedoch nur bei SOD1-ALS. Die Ermittlung der genetischen Ursache von ALS entscheidet heute darüber, ob ein Patient Zugang zu einer gezielten Behandlung hat oder lediglich auf unterstützende Maßnahmen angewiesen ist.
Bei der Gesamtgenomsequenzierung werden alle bekannten ALS-Gene – SOD1, C9orf72, FUS, TARDBP, ANG, OPTN, VCP und andere – untersucht, einschließlich der Hexanukleotid-Wiederholungssequenz-Expansion bei C9orf72, die bei Standard-Sequenzierungspanels übersehen wird.
ALS – Genetische Tests bei Motoneuronerkrankungen
Die amyotrophe Lateralsklerose (ALS, Motoneuronerkrankung) führt zu einer fortschreitenden Degeneration der oberen und unteren Motoneuronen, was zu Muskelschwäche, Muskelschwund, Faszikulationen, Spastizität und schließlich zu Atemversagen führt. Jährlich erkranken etwa 2 von 100.000 Menschen an ALS. Etwa 5–10 % der ALS-Fälle sind familiär bedingt (fALS) und weisen identifizierbare genetische Ursachen auf, und weitere 5–10 % der scheinbar sporadischen ALS-Fälle tragen pathogene Varianten, die durch Gentests nachweisbar sind. Die häufigsten genetischen Ursachen sind die C9orf72-Hexanukleotid-Repeat-Expansion (~40 % der fALS-Fälle, ~7 % der sporadischen ALS-Fälle) und pathogene SOD1-Varianten (~20 % der fALS-Fälle, ~1–2 % der sporadischen ALS-Fälle).
Die GGGGCC-Hexanukleotid-Wiederholungssequenz-Expansion im Gen C9orf72 auf Chromosom 9p21.2 ist die häufigste genetische Ursache sowohl für ALS als auch für frontotemporale Demenz (FTD). Normale Allele enthalten 2–23 Wiederholungen; pathogene Expansionen enthalten Hunderte bis Tausende von Wiederholungen. Die C9orf72-Expansion verursacht ein kombiniertes ALS-FTD-Spektrum – Patienten können an reiner ALS, reiner FTD oder einer gemischten ALS-FTD erkranken. Diese Entdeckung vereinte zwei zuvor getrennte neurodegenerative Erkrankungen unter einer genetischen Ätiologie. Derzeit laufen Studien mit Antisense-Oligonukleotiden (ASO), die auf die C9orf72-Expansion abzielen.
Tofersen (Qalsody), ein intrathekal verabreichtes Antisense-Oligonukleotid, das auf die SOD1-mRNA abzielt, erhielt 2023 eine beschleunigte Zulassung durch die FDA – als erste genspezifische Therapie für jede Form von ALS. Tofersen senkt bei Patienten mit SOD1-ALS die Konzentration des SOD1-Proteins und der leichten Kette des Neurofilaments (ein Biomarker für neuronale Schädigung). Die ATLAS-Studie untersucht Tofersen bei präsymptomatischen SOD1-Trägern – möglicherweise die erste präventive Behandlung für ALS. Weitere in der Entwicklung befindliche genspezifische Therapien umfassen ASOs für C9orf72 und FUS-ALS. Gentests sind mittlerweile Standard bei allen ALS-Patienten, nicht nur bei denen mit familiärer Vorbelastung.
Tofersen (Qalsody, FDA 2023) ist die erste genspezifische ALS-Therapie – sie wirkt jedoch nur bei SOD1-ALS (ca. 2 % aller ALS-Fälle). Ohne molekulare Bestätigung der SOD1-Mutation haben Patienten keinen Zugang zu dieser Behandlung. Eine genetische Untersuchung ALLER ALS-Patienten wird nun empfohlen.
Genetische Tests auf ALS gehören mittlerweile zur Standardversorgung – nicht nur bei Fällen mit familiärer Vorbelastung. Genspezifische Therapien (Tofersen für SOD1, ASOs für C9orf72 in klinischen Studien) erfordern eine molekulare Bestätigung. Die Gesamtgenomsequenzierung (WGS) ist der einzige Test, der alle ALS-Gene einschließlich Repeat-Expansionen untersucht.
Tofersen bei SOD1-ALS und die prä-symptomatische Präventionsstudie ATLAS – molekulare SOD1-Bestätigung erforderlich
Tofersen zielt spezifisch auf die SOD1-mRNA ab und ist nur bei SOD1-ALS wirksam. An der ATLAS-Studie nehmen präsymptomatische SOD1-Träger teil, um festzustellen, ob eine frühzeitige Behandlung mit Tofersen den Ausbruch von ALS verhindern kann – möglicherweise die erste präventive Therapie für eine neurodegenerative Erkrankung überhaupt. Familienangehörige von SOD1-ALS-Patienten, die die Variante tragen, können sich vor dem Auftreten von Symptomen in die ATLAS-Studie einschreiben. Ohne molekulare SOD1-Untersuchung des Probanden bleiben gefährdete Familienangehörige unerkannt und haben keinen Zugang zu einer prä-symptomatischen Intervention.
Eine Repeat-Expansion im C9orf72-Gen verursacht sowohl ALS als auch FTD – dies erklärt, warum Familien mit „ALS-Demenz“ bei den üblichen ALS-Screenings übersehen werden
Die Hexanukleotid-Wiederholungssequenz-Expansion im C9orf72-Gen ist die häufigste einzelne genetische Ursache sowohl für familiäre ALS als auch für familiäre FTD. In manchen Familien kann bei einigen Mitgliedern ALS und bei anderen FTD auftreten – ein Muster, das vor der Entdeckung von C9orf72 ungeklärt war. Standard-ALS-Genpanels erkennen Wiederholungsausweitungen möglicherweise nicht (da hierfür spezielle Assays erforderlich sind). Die Gesamtgenomsequenzierung (WGS) erkennt sowohl Sequenzvarianten als auch Wiederholungsausweitungen im gesamten Genom und identifiziert die C9orf72-Ausweitung zusammen mit allen anderen ALS-Genen in einem einzigen umfassenden Test.
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Häufig gestellte Fragen zur Gesamtgenomsequenzierung.
Was ist der Unterschied zwischen einer Gesamtgenomsequenzierung und einem gezielten Gentest?
Gezielte Gentests – einschließlich der üblichen Panels für erblich bedingten Krebs – untersuchen eine vordefinierte Liste bekannter Varianten in einer bestimmten Gruppe von Genen. Sie sind darauf ausgelegt, genau das zu finden, wonach sie bereits suchen. Bei der Gesamtgenomsequenzierung wird Ihr gesamtes Genom untersucht: alle 6 Milliarden Basenpaare, jedes Gen, jede Region zwischen den Genen. Eine in JAMA Oncology veröffentlichte Studie der Mayo Clinic ergab, dass bei Standardtests mehr als die Hälfte der Patienten mit vererbten Krebsmutationen übersehen wurde. Der Genomtest verfügt über keine festgelegte Liste.
Was erhalte ich, wenn meine Ergebnisse vorliegen?
Ihr Dante-Genom liefert über 200 für Ärzte aufbereitete Berichte, die nach klinischen Kategorien geordnet sind – erblicher Krebs, Herzerkrankungen, seltene Krankheiten, Pharmakogenomik, Trägerstatus und mehr. Die Berichte werden in Ihren sicheren Genome Manager übermittelt und sind für den direkten klinischen Einsatz formatiert. Ihre Genomdaten werden dauerhaft gespeichert und im Zuge des wissenschaftlichen Fortschritts automatisch neu analysiert.
Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
DNA-Tests für Verbraucher verwenden Genotypisierungs-Chips, die weniger als 0,1 % Ihres Genoms auslesen – eine winzige vorab ausgewählte Gruppe häufiger Varianten. Sie sind auf die Ermittlung der Abstammung und auf Merkmale auf Populationsebene optimiert, nicht auf klinische genetische Befunde. Der Dante-Genomtest sequenziert 100 % Ihres Genoms mit einer 30-fachen Abdeckung, dem gleichen Standard, der auch in der klinischen Diagnostik verwendet wird. Die beiden Tests sind hinsichtlich Umfang, Methodik oder klinischem Nutzen nicht vergleichbar.
Wie lange dauert es, bis Ergebnisse vorliegen, und wie werden diese übermittelt?
Ihr Entnahmeset wird innerhalb von 48 Stunden nach der Bestellung versandt. Sobald Ihre Probe in unserem CLIA-zertifizierten Labor eintrifft, dauern die Sequenzierung und Analyse 6–8 Wochen. Die Ergebnisse werden sicher an Ihren Genome Manager übermittelt, wo Sie auf Ihre Berichte zugreifen, diese mit Ihrem Arzt teilen und automatische Benachrichtigungen erhalten können, sobald neue Erkenntnisse anhand Ihres Genoms validiert wurden.
Wir arbeiten weltweit mit Patientenorganisationen zusammen.
Dante Labs arbeitet mit Patientenorganisationen jeder Größe zusammen – für ALS – Gentests bei Motoneuronerkrankungen und anderen Erkrankungen, sowohl seltenen als auch häufigen. Wir unterstützen Gruppen in jedem Land, einschließlich virtueller Patientenorganisationen.
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