سمية الثيوبورين — متغيرات جينات TPMT وNUDT15 التي تسبب فشلًا في نخاع العظم يهدد الحياة نتيجة تناول الأزاثيوبرين والميركابتوبورين والثيوغوانين بجرعات يتحملها معظم المرضى جيدًا.
يوفر تسلسل الجينوم الكامل تحديدًا كاملًا لنمط الجينات TPMT وNUDT15 في آن واحد — وهما الجينان اللذان يفسران معًا الغالبية العظمى من حالات التسمم الحاد بالثيوبورين، بما في ذلك متغيرات NUDT15 التي تفسر حالات التسمم لدى مرضى شرق آسيا الذين تظهر نتائج اختبار TPMT لديهم أنها طبيعية.
سمية الثيوبورين — TPMT و NUDT15
الثيوبورينات — أزاثيوبرين (إيموران)، و6-ميركابتوبورين (6-MP)، و6-ثيوغوانين (6-TG) — هي عوامل مثبطة للمناعة وسامة للخلايا تُستخدم على نطاق واسع في علاج الأورام الخبيثة الدموية (سرطان الدم الليمفاوي الحاد)، وأمراض الأمعاء الالتهابية، وأمراض المناعة الذاتية، وزراعة الأعضاء، وكعلاج صيانة في التهاب المفاصل الروماتويدي. ويتمثل خطر السمية الرئيسي في حدوث كبت نقي العظم الحاد الذي قد يؤدي إلى الوفاة — وهو فشل في نقي العظم يؤدي إلى نقص العدلات، ونقص الصفيحات، وفقر الدم، مما يشكل خطراً على الحياة. وهناك جينان دوائيان مسؤولان عن غالبية حالات سمية الثيوبورين ذات الأهمية السريرية: TPMT (ثيوبورين S-ميثيل ترانسفيراز) و NUDT15 (نوديكس هيدرولاز 15).
يعمل إنزيم TPMT على تعطيل الثيوبورينات؛ ويؤدي نقص نشاط إنزيم TPMT إلى تراكم نوكليوتيدات الثيوغوانين السامة للخلايا بمستويات تسبب كبتًا شديدًا لنخاع العظم. ويُعتبر حوالي 10٪ من السكان من ذوي التمثيل الغذائي المتوسط لإنزيم TPMT (متغايرون جينياً لمتغير مفقود الوظيفة)، وحوالي 0.3٪ من ذوي التمثيل الغذائي الضعيف (متماثلون جينياً). تتضمن ملصقات إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) الخاصة بالأزاثيوبرين و6-MP إرشادات بشأن اختبار TPMT. يقوم NUDT15 بتحلل ثلاثي فوسفات الثيوغوانين؛ وتؤدي متغيرات NUDT15 المفقودة الوظيفة بالمثل إلى تراكم المستقلبات السامة. والأهم من ذلك، أن متغيرات NUDT15 شائعة في السكان من شرق آسيا وجنوب آسيا واللاتينيين، ولكنها نادرة في السكان من أصل أوروبي — وهو ما يفسر الملاحظة التي تفيد بأن العديد من المرضى من شرق آسيا يصابون بتسمم شديد بالثيوبورين على الرغم من أن النمط الجيني لـ TPMT لديهم طبيعي. NUDT15*2 (p.Arg139Cys) هو المتغير الممرض الأكثر شيوعًا.
يقدم CPIC إرشادات من المستوى A (أعلى درجة من الأدلة) لكل من جين TPMT وجين NUDT15 فيما يتعلق باستخدام الثيوبورينات، ويوصي بتخفيض الجرعة للأشخاص ذوي التمثيل الغذائي المتوسط في كلا الجينين، وبالعلاج البديل أو تخفيض الجرعة بشكل كبير للأشخاص ذوي التمثيل الغذائي الضعيف. إن الجمع بين التغاير المركب لـ TPMT*3A، وفقدان وظيفة NUDT15 المتماثل، أو أي مزيج من الأنماط الجينية لضعاف التمثيل الغذائي لـ TPMT و NUDT15 يخلق أعلى مخاطر سمية، ويقترب من عدم القدرة الكاملة على تحمل حتى جرعات منخفضة جدًا من الثيوبورين. يعد اختبار كلا الجينين في وقت واحد — كما يوفر تسلسل الجينوم الكامل — أمرًا ضروريًا لأن المرضى ذوي TPMT الطبيعي قد يكون لديهم متغيرات NUDT15 تفسر سميتهم.
تُعد متغيرات جين NUDT15 مسؤولة عن معظم حالات سمية الثيوبورين لدى المرضى من شرق آسيا وجنوب آسيا والأصل الإسباني الذين تظهر نتائج اختبار TPMT لديهم أنها طبيعية. ولا يكشف اختبار TPMT أحادي الجين عن العامل الرئيسي المسبب للسمية لدى هذه المجموعات السكانية.
تغفل الاختبارات التي تقتصر على جين TPMT جين NUDT15 — وهو الجين الرئيسي المرتبط بسمية الثيوبورين لدى مرضى شرق آسيا وجنوب آسيا. وتتطلب إرشادات CPIC من المستوى A فحص كلا الجينين. ويغطي تسلسل الجينوم الكامل كلا الجينين في اختبار واحد.
إن الاكتفاء باختبار TPMT يؤدي إلى إغفال العامل المسبب للسمية لدى مرضى شرق آسيا
يبلغ معدل انتشار حاملات أليل TPMT*3A — وهو الأليل الأكثر شيوعًا المسبب لفقدان وظيفة TPMT — حوالي 5% بين الأوروبيين، ولكنه يقل عن 1% بين سكان شرق آسيا. أما أليل NUDT15*2 — وهو الأليل الأكثر شيوعًا المسبب لفقدان وظيفة NUDT15 — فيتراوح معدل انتشاره بين 8 و14% تقريبًا بين سكان شرق آسيا، ولكنه نادر جدًّا بين الأوروبيين. توجد حالات موثقة متعددة لمرضى من شرق آسيا عانوا من كبت نخاعي حاد ناجم عن الثيوبورين بعد أن جاءت نتائج اختبار TPMT طبيعية، وتبين لاحقًا أنهم يعانون من ضعف في استقلاب NUDT15. إلى أن تمت إضافة اختبار NUDT15 إلى لوحات علم الصيدلة الجيني القياسية، لم يكن لدى هؤلاء المرضى تفسير قائم على الآلية لسمية الدواء التي تعرضوا لها. يحدد تسلسل الجينوم الكامل بشكل روتيني أنماط ثنائية الأليلات الكاملة لكل من TPMT وNUDT15.
يؤدي النمط الظاهري المركب — النمط المتوسط لـ TPMT بالإضافة إلى النمط المتوسط لـ NUDT15 — إلى حدوث سمية شديدة بشكل غير متوقع
تشير إرشادات CPIC إلى أن المرضى الذين يتمتعون بقدرة استقلاب متوسطة لكل من TPMT وNUDT15 — وهو مزيج يمكن أن يحدث في أي مجموعة سكانية — يواجهون سمية تعادل حالة الاستقلاب الضعيف لأي من الجينين بمفرده. ولا يتم تحديد خطر السمية التآزرية هذا إلا عند إجراء التنميط الجيني لكلا الجينين في آن واحد. قد يتلقى المريض الذي تظهر نتيجة اختباره "TPMT متوسط — النظر في تخفيض الجرعة" ولكن لم يتم اختباره أيضًا لـ NUDT15 جرعة ثيوبورين عالية جدًا إذا كان أيضًا متوسطًا في NUDT15. يوفر تسلسل الجينوم الكامل كلا النمطين الجينيين في وقت واحد، مما يتيح تقييم النمط الظاهري المركب الذي توصي به CPIC صراحةً.
الحمض النووي الكامل الخاص بك (وليس جزءًا منه فقط)
تقتصر الاختبارات الجينية التقليدية على مجموعات محدودة من الجينات، مما يؤدي إلى إغفال معظم أجزاء الجينوم الخاص بك. أما نحن فنقوم بتسلسل جينومك بالكامل — كل جين وكل منطقة بين الجينات.
رؤى شاملة وتقارير متخصصة
سهلة القراءة وتحتوي على إجابات يمكنك أنت وطبيبك الاستفادة منها. ليست ملفات تحتاج إلى تفسير — أكثر من 200 تقرير طبي، مصنفة حسب الفئة.
تزداد قيمة اختبارك عاماً بعد عام
لا يتغير حمضك النووي، لكن علم الجينوم يشهد تطوراً متسارعاً. ففي كل شهر، يتم اكتشاف روابط جديدة بين المتغيرات الجينية والأمراض. ونقوم بالتحقق من صحة هذه النتائج وتحديث تقاريرك تلقائياً. وبذلك تزداد قيمة اختبارك عاماً بعد عام.
النتائج التي يحققها الأطباء في أصعب الحالات.
أربعون عامًا من عدم اليقين. اختبار واحد.
قضى أحد المرضى عقوداً طويلة ضمن نظام الرعاية الصحية في المملكة المتحدة دون أن يتم تشخيص حالته. وقد كشفت بيانات «دانتي»، التي اعتمدتها الفرق الطبية التابعة لـ«الخدمة الصحية الوطنية» (NHS) في مستشفى الملكة إليزابيث الجامعي في غلاسكو، عن إصابته بمتلازمة نونان ومتغير جيني في جين RUNX1 مرتبط بسرطان الدم، وهو ما لم يتم اكتشافه من قبل. وبعد 40 عاماً، حصلوا أخيراً على إجابة.
القراءة الكاملة تعطي صورة كاملة.
توجه مريض إلى «دانتي» لفحص حالة الشلل الدوري. وأدى تحليل الجينوم الكامل إلى الكشف عن حالة قلبية وراثية مصاحبة — متلازمة بروغادا — والتي أكدها الطبيب من خلال تخطيط القلب. كما أوضحت النتيجة تاريخًا قلبيًا غير محدد لأحد أفراد الأسرة. اختبار واحد. كل الإجابات فيه.
تم تسلسلها في عام 2019. وتم تحليل البيانات في عام 2021.
قامت جينيفر بتسلسل جينومها باستخدام «دانتي» قبل عامين من تشخيص إصابتها بسرطان الثدي. وعندما بدأ العلاج، أظهرت بيانات «دانتي» الخاصة بعلم الصيدلة الجيني أن العلاج الكيميائي الموصوف لها سيؤدي إلى آثار جانبية خطيرة. فاختار طبيبها بديلاً — وبدأت العلاج الفعال منذ اليوم الأول.
كل سؤال يتعلق بالوراثة يستحق إجابة شاملة.
سواء كنت تبحث عن إجابات اليوم أو تسعى إلى الحفاظ على صحتك في المستقبل، فإن القراءة الكاملة لجينومك بأكمله هي نقطة البداية الوحيدة.
إنه أمر وراثي في عائلتك. والآن يمكنك معرفة ما إذا كان موجودًا في جيناتك.
يحتوي جينومك على متغيرات وراثية مرتبطة بحالات طبية مثل أمراض القلب والسرطان و الأمراض العصبية. ونقوم بتحليلها جميعًا — مع التعمق السريري اللازم لإضفاء المعنى على النتائج.
اعرف المزيد →عندما تشير الفحوصات المخبرية التقليدية إلى أنك بخير، وأنت تعلم أنك لست كذلك.
تبحث الاختبارات التشخيصية القياسية عن مجموعة محددة مسبقًا من الإجابات. أما نحن، فنقوم بتسلسل جينومك بالكامل — بما في ذلك الأجزاء التي لم يُصمم أي اختبار لفحصها. وإذا كانت الإجابة موجودة في جينومك، فسنساعدك على العثور عليها.
اعرف المزيد →قد يكون تشخيصك صحيحًا. وقد تكون خطة علاجك غير مكتملة.
تحدد جيناتك العلاجات التي من المرجح أن تنجح — وتلك التي لن تنجح. نحن نزود طبيبك بالأدوات والمعلومات اللازمة لوضع خطة علاجية مناسبة لك.
اعرف المزيد →تريد أن تعرف قبل أن يضطرك شيء ما إلى طرح السؤال.
لا ينتظر بعض الأشخاص صدور التشخيص أو معرفة التاريخ العائلي قبل اتخاذ أي إجراء. يمنحك تسلسل الجينوم الكامل الصورة الجينية الكاملة الآن — بحيث يمكنك أنت وطبيبك اتخاذ قرارات مستنيرة قبل أن يصبح الأمر ملحًا.
اعرف المزيد →لقد أجريت اختبار الحمض النووي بالفعل. وإليك ما لم يستطع الاختبار إخبارك به.
تقوم معظم اختبارات الحمض النووي المخصصة للمستهلكين بقراءة أقل من 0.1% من جينومك. أما نحن فنقوم بقراءة الجينوم بأكمله.
اعرف المزيد →نتائج بمستوى طبي. يختارها الأفراد، ويثق بها الأطباء في الحالات الأكثر تعقيدًا.
ساعد اختبار «دانتي جينوم» الأخصائيين في أحد المستشفيات الوطنية المتخصصة في حالات الطوارئ بالمملكة المتحدة على تشخيص متلازمة نونان والمتغير الجيني النادر المرتبط بسرطان الدم الذي لم يكن قد تم اكتشافه من قبل. وقد أحدثت هذه النتيجة تغييرًا جذريًا في الرعاية الطبية التي تلقّاها المريض.
معتمد من قبل ونُشر في
أسئلة شائعة حول تسلسل الجينوم الكامل.
ما الفرق بين تسلسل الجينوم الكامل والاختبار الجيني الموجه؟
تقوم الاختبارات الجينية الموجهة — بما في ذلك مجموعات اختبارات السرطان الوراثي القياسية — بفحص قائمة محددة مسبقًا من المتغيرات المعروفة في مجموعة محددة من الجينات. وهي مصممة للكشف عما يُعرف مسبقًا أنه يجب البحث عنه. أما تسلسل الجينوم الكامل فيقوم بفحص جينومك بالكامل: جميع أزواج القواعد البالغ عددها 6 مليارات، وكل جين، وكل منطقة بين الجينات. وجدت دراسة أجرتها Mayo Clinic ونُشرت في مجلة JAMA Oncology أن إرشادات الاختبار القياسية تغفل أكثر من نصف المرضى الذين يعانون من طفرات سرطانية وراثية. لا يحتوي اختبار الجينوم على قائمة ثابتة.
ما الذي سأحصل عليه عندما تكون نتائجي جاهزة؟
يقدم برنامج "دانتي جينوم" الخاص بك أكثر من 200 تقرير جاهز للاستخدام الطبي، مصنفة حسب الفئة السريرية — مثل السرطان الوراثي وأمراض القلب والأمراض النادرة وعلم الجينوم الدوائي وحالة الحامل للجينات المسببة للأمراض، وغيرها. يتم تسليم التقارير إلى "مدير الجينوم" الآمن الخاص بك، وهي مصممة للاستخدام السريري المباشر. يتم الاحتفاظ ببيانات جينومك بشكل دائم، كما يتم إعادة تحليلها تلقائيًا مع تقدم العلوم.
ماذا يحدث إذا تم العثور على متغير ذي أهمية سريرية؟
في حالة تحديد متغير مسبب للأمراض أو متغير يُحتمل أن يكون مسببًا للأمراض، فسيتم الإشارة إليه بوضوح في تقريرك المعد للأطباء، مع توضيح السياق السريري والأدلة المنشورة والخطوات التالية الموصى بها. ونحن نوصي بمشاركة أي نتائج ذات أهمية سريرية مع طبيبك أو مستشار وراثي، الذي يمكنه توجيه القرارات المتعلقة بالمراقبة الصحية، أو الحد من المخاطر، أو إجراء اختبارات متسلسلة لأفراد الأسرة.
كيف يختلف هذا عن اختبار الحمض النووي المخصص للمستهلكين مثل 23andMe أو AncestryDNA؟
تستخدم اختبارات الحمض النووي المخصصة للمستهلكين شرائح تحديد النمط الجيني التي تقرأ أقل من 0.1% من جينومك — وهي مجموعة صغيرة مختارة مسبقًا من المتغيرات الشائعة. وقد تم تصميمها خصيصًا لتحديد النسب والسمات على مستوى المجموعات السكانية، وليس للحصول على نتائج وراثية سريرية. يقوم اختبار جينوم Dante بتسلسل 100% من جينومك بتغطية 30X، وهو نفس المعيار المستخدم في بيئات التشخيص السريري. لا يمكن مقارنة الاختبارين من حيث النطاق، أو المنهجية، أو الفائدة السريرية.
كم من الوقت يستغرق ظهور النتائج، وكيف يتم تقديمها؟
يتم شحن مجموعة أدوات أخذ العينات الخاصة بك في غضون 48 ساعة من تاريخ الطلب. وبمجرد وصول عينتك إلى مختبرنا المعتمد من CLIA، يستغرق التسلسل الجيني والتحليل من 6 إلى 8 أسابيع. ويتم تسليم النتائج بشكل آمن إلى حسابك على Genome Manager، حيث يمكنك الاطلاع على تقاريرك ومشاركتها مع طبيبك، و تلقي تحديثات تلقائية كلما تم التحقق من صحة النتائج الجديدة مقارنةً بجينومك.
نحن نتعاون مع منظمات الدفاع عن حقوق المرضى في جميع أنحاء العالم.
تعمل «دانتي لابس» مع مجموعات الدفاع عن حقوق المرضى من جميع الأحجام — فيما يتعلق بسمية الثيوبورين — TPMT وNUDT15 وغيرها من الحالات، سواء كانت نادرة أو شائعة. ونحن ندعم المجموعات في أي بلد، بما في ذلك مجموعات الدفاع عن حقوق المرضى الافتراضية.
يمكننا تقديم تقارير مخصصة وخصومات جماعية وباقات مصممة خصيصًا لأعضائكم. يرجى التواصل معنا عبر النموذج وسنتصل بكم في غضون يومي عمل.
- تقارير جينية مخصصة لأعضائك
- خصومات المجموعات والباقات المخصصة
- أي بلد — بما في ذلك المجموعات الافتراضية
- الحالات النادرة والشائعة المشمولة
تم استلام الرسالة.
سنتواصل معك في غضون يومي عمل. للمتابعة مباشرة: hello@dantelabs.com
اختبار واحد.
إجابات تدوم مدى الحياة.
مجموعة واحدة تُرسَل إلى منزلك. يتم تسلسل جينومك بالكامل وفقًا للمعايير السريرية المستخدمة في اتخاذ القرارات التشخيصية. يتم تسليم أكثر من 200 تقرير جاهز للاستخدام الطبي إلى "مدير الجينوم" الخاص بك في غضون 6 إلى 8 أسابيع — وهي تقارير دائمة ويتم تحديثها مع تقدم العلم.
يتم الشحن خلال 48 ساعة · تظهر النتائج خلال 6–8 أسابيع
