ضمور العضلات الشوكي — يحمل واحد من كل 50 شخصًا متغيرًا في جين SMN1. ويتيح تحديد حاملي المتغير قبل التخطيط للأسرة والتشخيص المبكر لدى المواليد الجدد الحصول على علاجات جينية قادرة على تغيير مسار المرض.

Spinal muscular atrophy (SMA) is an autosomal recessive motor neuron disease caused by loss of function of SMN1 (survival motor neuron 1) gene, resulting in degeneration of anterior horn motor neurons. Incidence is approximately 1 in 6,000–10,000 live births; carrier frequency is approximately 1 in 50 across populations. SMA is characterized by progressive weakness, starting proximally and advancing distally, with respiratory and bulbar involvement in severe forms. The disease is classified into types based on age of onset and maximum motor function achieved: Type I (severe, onset <6 months, never able to sit independently, often fatal by age 2 without treatment), Type II (intermediate, onset 6–18 months, able to sit but never walk), Type III (mild, onset >18 months, able to walk), and Type IV (adult-onset). Approximately 95–98% of SMA cases are caused by homozygous deletion of SMN1 exons 7–8; the remaining cases result from homozygous or compound heterozygous point mutations. Disease severity is dramatically modulated by SMN2 copy number: SMN2 encodes an almost identical protein but with a critical splicing difference that produces mostly non-functional truncated protein; however, approximately 15% of SMN2 transcripts include exon 7, producing functional SMN protein.

SMN1 و SMN2 هما جينان متطابقان تقريبًا (تطابق تسلسلي بنسبة 99.9٪) يقعان متتاليين في الكروموسوم 5q13 — وهي منطقة تتميز بتطابق تسلسلي عالٍ وتباين متكرر في عدد النسخ. يشفر جين SMN بروتين الخلايا العصبية الحركية الباقي (SMN)، وهو بروتين ضروري لتكوين snRNP ولعملية ربط الحمض النووي الريبي المرسال (mRNA) في الخلايا العصبية؛ ويؤدي فقدان بروتين SMN إلى تنكس الخلايا العصبية الحركية. يوجد SMN2 بنسخ متعددة لدى معظم الأفراد (1–4 نسخ، بمتوسط 2) بسبب التكرار. في حين أن SMN2 لا يمكنه تعويض فقدان SMN1 بالكامل بسبب نقص الربط في الإكسون 7، فإن عدد نسخ SMN2 يحدد بشكل حاسم شدة المرض: عادةً ما تنتج 1–2 نسخة النوع الأول (الشديد)؛ 3 نسخ تنتج النوع الثاني (متوسط)؛ 3–4 نسخ ترتبط بالنوع الثالث (خفيف). مرضى SMA قبل ظهور الأعراض الذين تم اكتشافهم من خلال فحص حديثي الولادة ولديهم 2–3 نسخ من SMN2 معرضون لخطر الإصابة بالنوع الأول أو الثاني؛ أما أولئك الذين لديهم 4 نسخ أو أكثر، فإن خطر الإصابة الفوري لديهم أقل، على الرغم من أن العلاج المبكر يمكن أن يمنع ظهور النمط الظاهري بغض النظر عن ذلك.

يعد تحديد النمط الجيني لـ SMN1/SMN2 أمرًا بالغ الأهمية لتشخيص ضمور العضلات الشوكي (SMA) واختيار العلاج. تتوفر ثلاثة علاجات معتمدة: نوسينرسن (Spinraza)، وهو عبارة عن أوليغونوكليوتيد مضاد للمعنى يُعطى عن طريق القناة الشوكية، ويعمل على تعديل عملية الربط الجيني لـ SMN2 لزيادة إدراج الإكسون 7 وإنتاج بروتين SMN2 بكامل طوله؛ أوناسمنوجين أبيبارفوفيك (Zolgensma)، وهو علاج جيني يستخدم AAV9 لتوصيل cDNA SMN1 وظيفي عن طريق الوريد كحقنة واحدة — وهو نهج علاجي لمرة واحدة يُفضل الآن في المرضى قبل ظهور الأعراض؛ وريسدبلام (Evrysdi)، وهو مُعدّل ربط يُؤخذ عن طريق الفم ويسمح بالعلاج في المنزل. يؤدي العلاج قبل ظهور الأعراض (الرضع الذين تم تشخيصهم عند الولادة) إلى نتائج محسنة بشكل كبير — فمعظم الرضع الذين عولجوا قبل ظهور الأعراض لا تظهر عليهم أبدًا أعراض SMA الملحوظة ويحققون مراحل نمو حركية طبيعية أو شبه طبيعية. يساعد عدد نسخ SMN2 في توقع شدة المرض الطبيعية ويوجه التشخيص، على الرغم من أن العلاج المبكر يمكن أن يمنع ظهور النمط الظاهري حتى في المرضى المصابين بالنوع الأول.