أمراض الأمعاء الالتهابية — يرتبط كل من داء كرون والتهاب القولون التقرحي بأكثر من 200 موقع وراثي مرتبط بالاستعداد للإصابة. ويساعد فهم ملف المخاطر الوراثية الخاص بك في توجيه اختيار العلاج والتنبؤ بمسار المرض.

يتميز مرض التهاب الأمعاء (IBD)، بما في ذلك داء كرون (CD) والتهاب القولون التقرحي، بالالتهاب المزمن في الأمعاء الذي يؤدي إلى آلام البطن والإسهال ووجود دم في البراز وفقدان الوزن، بالإضافة إلى المضاعفات المحتملة مثل التضيقات والناسور وسرطان القولون والمستقيم. يبلغ معدل انتشار مرض كرون حوالي 1 من كل 1000 شخص في البلدان المتقدمة، مع ارتفاع معدل الإصابة بين المرضى الأصغر سنًا (تبلغ ذروة الإصابة بين 15 و35 عامًا). وتعتبر العوامل الوراثية ذات تأثير كبير: حيث تقدر نسبة الوراثة بنسبة 50-80٪، وقد حدد هذا المجال أكثر من 200 موقع GWAS مرتبط بمرض التهاب الأمعاء. كان أول جين قابلية للإصابة بمرض كرون تم تحديده هو NOD2/CARD15 في عام 2001، وهو اكتشاف تاريخي فتح المجال لفهم الخلل الوظيفي في المناعة الفطرية في مرض كرون. يشفر NOD2 مستقبلًا للتعرف على الأنماط داخل الخلية يكتشف ثنائي الببتيد الموراميلي البكتيري (MDP)، مما يؤدي إلى تحفيز إشارات NF-κB والاستجابة الالتهابية. تشكل ثلاثة متغيرات شائعة لـ NOD2 (R702W، G908R، 1007fs) ما يقرب من 15-20٪ من المخاطر المنسوبة إلى السكان في مرضى داء كرون من أصل أوروبي.

تؤدي متغيرات جين NOD2 المتماثلة أو المتغايرة المركبة إلى زيادة خطر الإصابة بمرض كرون بنحو 20 إلى 40 ضعفًا مقارنةً بغير حامليها. وتؤدي متغيرات NOD2 المسببة لفقدان الوظيفة إلى إعاقة استشعار بروتين MDP وتقليل الاستجابات الالتهابية تجاه البكتيريا، مما يؤدي بشكل متناقض إلى زيادة خطر الإصابة بالمرض من خلال الفشل في احتواء البكتيريا بشكل مناسب وتوسع الفلورا الممرضة نتيجة لاختلال التوازن البكتيري. هذه الآلية غير البديهية — لماذا قد يتسبب انخفاض الاستجابة المناعية في حدوث التهاب؟ — أصبحت مفهومة الآن في سياق خلل التوازن البكتيري وخلل وظيفة الحاجز. يقوم IL23R بترميز مستقبلات الإنترفيرون-23، التي تشارك في تمايز سلالة Th17؛ ويقلل المتغير الوقائي rs11209026 (R381Q) فعليًا من استقطاب Th17، مما يشير إلى أن فرط تنشيط محور IL-23/Th17 يؤدي إلى الإصابة بالالتهاب المعوي المزمن. أدى هذا الاكتشاف مباشرة إلى تطوير علاجات: تمت الموافقة الآن على مثبطات مسار IL-23 (ustekinumab، risankizumab، guselkumab) لعلاج التهاب القولون التقرحي والتهاب القولون التقرحي، مما أدى إلى استجابات سريرية مذهلة في مجموعات فرعية من المرضى.

يوفر التنميط الجيني لـ NOD2 نظرة تنبؤية لمسار المرض: فحاملو متغيرات NOD2 المتماثلة عادةً ما يصابون بالمرض في مرحلة مبكرة، مع إصابة أكثر انتشارًا في القولون، ومعدلات أعلى من المضاعفات بما في ذلك التضيقات والناسور. أما حاملو المتغيرات الوقائية لـ IL23R فيُتوقع أن يستجيبوا بشكل أفضل لمثبطات IL-23، مما يشير إلى أن التنبؤات الدوائية الجينية المستقبلية قد توجه اختيار العلاج. لقد كان الفهم الجيني لالتهاب الأمعاء المزمن هو المحرك الرئيسي لتطوير الأدوية، وليس تغيير إدارة كل مريض على حدة؛ فقد أدى الاكتشاف التاريخي بأن متغيرات IL23R لها تأثير وقائي مباشرةً إلى تطوير أدوية أوستيكينوماب وريسانكيزوماب وجوسلكوماب — وهي علاجات معتمدة الآن تعود بالفائدة على شريحة أوسع من مرضى التهاب الأمعاء المزمن. إن فهم الأساس الجيني لالتهاب الأمعاء المزمن يغير المنظور السريري من النظر إليه على أنه اضطراب معدي معوي في المقام الأول إلى الاعتراف بأسسه المناعية العميقة.