متلازمة أنجلمان — وهي حالة خطيرة تتعلق بالنمو العصبي تنجم عن أربعة آليات وراثية مختلفة، وتتطلب تحديد النوع الفرعي الجزيئي، خاصةً وأن تجارب العلاج الجيني أصبحت تجعل التنميط الجيني الدقيق وسيلة علاجية بحد ذاتها.
يُحدد تسلسل الجينوم الكامل جميع الآليات الجزيئية الأربعة لمتلازمة أنجلمان في آن واحد — وهي: متغيرات جين UBE3A، وحذوفات 15q11-q13، والثنائية الأبوية أحادية الأصل، وعيوب مراكز الطباعة الجينية — في عصر العلاجات الدقيقة الناشئة.
متلازمة أنجلمان
متلازمة أنجلمان (AS) هي اضطراب عصبي تنموي حاد يتميز بالإعاقة الذهنية، وغياب الكلام، والنوبات، وترنح الحركة، وصغر الرأس، وملامح وجه مميزة، وسلوك اجتماعي يتميز بالسعادة بشكل ملحوظ مع كثرة الابتسام والضحك. وتصيب هذه المتلازمة حوالي 1 من كل 12,000 إلى 20,000 شخص. تنتج هذه الحالة عن فقدان وظيفة النسخة الأم من جين UBE3A الموجود على الكروموسوم 15q11-q13، والذي يشفر إنزيم E3 ubiquitin ligase. يخضع جين UBE3A لعملية الطباعة الجينية في الخلايا العصبية — حيث يتم التعبير عن النسخة الموروثة من الأم فقط، بينما يتم كتم النسخة الأبوية بواسطة نسخة غير مشفرة معاكسة (UBE3A-ATS). وبالتالي، يؤدي فقدان النسخة الأمومية من UBE3A إلى القضاء على تعبير بروتين UBE3A في الخلايا العصبية.
تنشأ متلازمة أنجلمان من خلال أربع آليات وراثية متميزة، لكل منها مخاطر تكرار مختلفة وتبعات علاجية مختلفة: (1) الحذف الكبير في المنطقة 15q11-q13 من الجينوم الأمومي — وهو السبب الأكثر شيوعًا، حيث يمثل حوالي 70-75٪ من الحالات، ويمكن اكتشافه عن طريق المصفوفة الجينومية الدقيقة أو تحليل تباين عدد النسخ؛ (2) ثنائية الصبغي الأبوي (UPD) للكروموسوم 15 — نسختان أبويتان ولا توجد نسخة أمومية، وتمثل حوالي 7٪ من الحالات، ويمكن اكتشافها عن طريق تحليل المثيلة؛ (3) عيوب مركز الطباعة الجينية — حذف صغير أو أخطاء جينية تؤثر على منطقة التحكم في الطباعة الجينية، وتمثل حوالي 3٪ من الحالات؛ (4) متغيرات تسلسل UBE3A — متغيرات داخل الجينات المسببة للأمراض في UBE3A تمثل حوالي 10-15٪ من الحالات، ويمكن اكتشافها عن طريق تسلسل الجينات. حوالي 10٪ من حالات متلازمة أنجلمان التي تم تشخيصها سريريًا لا تزال غير محلولة من الناحية الجزيئية.
لقد تغير مشهد العلاج لمتلازمة أنجلمان بفضل العلاجات الناشئة القائمة على الأليغونوكليوتيدات المضادة (ASO)، والمصممة لإسكات النسخة الأبوية من UBE3A-ATS، مما يزيل الحظر عن التعبير الأبوي لـ UBE3A ويعيد إنتاج بروتين UBE3A العصبي. وهناك العديد من التجارب السريرية (بما في ذلك GTX-102 وغيرها) قيد التنفيذ أو قد أعلنت عن نتائج أولية. تعمل هذه العلاجات عن طريق تنشيط أليل UBE3A الأبوي المكتم، وبالتالي تتطلب أن تكون نسخة UBE3A الأبوية سليمة — وهي مناسبة فقط للمرضى الذين لا يصاحب فقدان الوظيفة الأمومية فقدان الأليل الأبوي (أي الحذف، وUPD، وعيوب الطباعة الجينية، وليس متغيرات تسلسل UBE3A حيث تظل النسخة الأبوية مكتمّة ولكن سليمة). معرفة الآلية الجزيئية أمر ضروري لتحديد أهلية المشاركة في التجربة.
تختلف مخاطر تكرار الإصابة بين الآليات الأربع لمتلازمة أنجلمان: فقد تكون حالات الحذف ومتغيرات جين UBE3A وراثية؛ أما حالة عدم التماثل الوراثي الأبوي (UPD) فمخاطر تكرارها منخفضة؛ أما حالات الحذف الجزئي في مركز الطباعة الجينية، فقد تصل نسبة تكرارها إلى 50٪. ويحدد التصنيف الجزيئي الدقيق نوع الاستشارة الوراثية.
يتطلب تشخيص متلازمة أنجلمان إجراء عدة فحوصات — تحليل المثيلة، والمصفوفة الجينية الدقيقة، وتسلسل جين UBE3A. ويغطي تسلسل الجينوم الكامل جميع الآليات الجزيئية الأربع في فحص واحد، بما في ذلك تباينات عدد النسخ، وعيوب الطباعة الجينية، وتباينات تسلسل جين UBE3A.
تؤدي رحلات التشخيص المتتالية التي تتضمن اختبارات متعددة إلى تأخير العلاج في الحالات التي يتطلب فيها الوقت عاملاً حاسماً
تتضمن الممارسة التشخيصية القياسية الحالية للاشتباه في متلازمة أنجلمان سلسلة متتالية من الاختبارات: أولاً إجراء تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) الخاص بالميثيل أو تحليل MLPA (للكشف عن حالات الحذف، وغياب الوالدية الوراثية من أحد الوالدين، وعيوب الطباعة الجينية)، يلي ذلك إجراء المصفوفة الجينية الدقيقة في حالة وجود خلل في الميثيل، ثم تسلسل جين UBE3A إذا كانت دراسة الميثيل طبيعية. تتطلب كل خطوة وقتًا إضافيًا وعينات إضافية وتكلفة إضافية. يبلغ متوسط الوقت اللازم لتشخيص متلازمة أنجلمان حوالي 3 سنوات من ظهور الأعراض — وهو تأخير تعيش خلاله العائلات دون إجابات، والأهم من ذلك، قبل أن يتسنى بدء العلاجات الناشئة المحتملة. يقوم تسلسل الجينوم الكامل بتقييم جميع الآليات الجزيئية الأربع في وقت واحد.
تتطلب أهلية العلاج بمساعدة الأدوية (ASO) معرفة الآلية التي تسببت في المرض
يعمل GTX-102 والأوليجونوكليوتيدات المضادة المماثلة التي تستهدف UBE3A-ATS عن طريق إزالة العوائق التي تحول دون التعبير الجيني للأليل الأبوي لـ UBE3A. ولكي يؤدي ذلك إلى استعادة وظيفة UBE3A العصبية، يجب أن يكون الأليل الأبوي لـ UBE3A موجودًا وسليمًا. المرضى الذين يعانون من حذف كبير في 15q11-q13 — والذين يفتقرون تمامًا إلى أليل UBE3A الأبوي — ليسوا مرشحين لهذا العلاج القائم على الآلية. المرضى الذين يعانون من متغيرات تسلسل UBE3A لديهم أليل UBE3A أبوي سليم يمكن إزالة الحظر عنه. لذلك، فإن تحديد الآلية الجزيئية الدقيقة — الحذف مقابل UPD مقابل عيب الطباعة الجينية مقابل متغير UBE3A — هو شرط أساسي للتسجيل في التجارب السريرية واختيار العلاج المعتمد في المستقبل.
الحمض النووي الكامل الخاص بك (وليس جزءًا منه فقط)
تقتصر الاختبارات الجينية التقليدية على مجموعات محدودة من الجينات، مما يؤدي إلى إغفال معظم أجزاء الجينوم الخاص بك. أما نحن فنقوم بتسلسل جينومك بالكامل — كل جين وكل منطقة بين الجينات.
رؤى شاملة وتقارير متخصصة
سهلة القراءة وتحتوي على إجابات يمكنك أنت وطبيبك الاستفادة منها. ليست ملفات تحتاج إلى تفسير — أكثر من 200 تقرير طبي، مصنفة حسب الفئة.
تزداد قيمة اختبارك عاماً بعد عام
لا يتغير حمضك النووي، لكن علم الجينوم يشهد تطوراً متسارعاً. ففي كل شهر، يتم اكتشاف روابط جديدة بين المتغيرات الجينية والأمراض. ونقوم بالتحقق من صحة هذه النتائج وتحديث تقاريرك تلقائياً. وبذلك تزداد قيمة اختبارك عاماً بعد عام.
النتائج التي يحققها الأطباء في أصعب الحالات.
أربعون عامًا من عدم اليقين. اختبار واحد.
قضى أحد المرضى عقوداً طويلة ضمن نظام الرعاية الصحية في المملكة المتحدة دون أن يتم تشخيص حالته. وقد كشفت بيانات «دانتي»، التي اعتمدتها الفرق الطبية التابعة لـ«الخدمة الصحية الوطنية» (NHS) في مستشفى الملكة إليزابيث الجامعي في غلاسكو، عن إصابته بمتلازمة نونان ومتغير جيني في جين RUNX1 مرتبط بسرطان الدم، وهو ما لم يتم اكتشافه من قبل. وبعد 40 عاماً، حصلوا أخيراً على إجابة.
القراءة الكاملة تعطي صورة كاملة.
توجه مريض إلى «دانتي» لفحص حالة الشلل الدوري. وأدى تحليل الجينوم الكامل إلى الكشف عن حالة قلبية وراثية مصاحبة — متلازمة بروغادا — والتي أكدها الطبيب من خلال تخطيط القلب. كما أوضحت النتيجة تاريخًا قلبيًا غير محدد لأحد أفراد الأسرة. اختبار واحد. كل الإجابات فيه.
تم تسلسلها في عام 2019. وتم تحليل البيانات في عام 2021.
قامت جينيفر بتسلسل جينومها باستخدام «دانتي» قبل عامين من تشخيص إصابتها بسرطان الثدي. وعندما بدأ العلاج، أظهرت بيانات «دانتي» الخاصة بعلم الصيدلة الجيني أن العلاج الكيميائي الموصوف لها سيؤدي إلى آثار جانبية خطيرة. فاختار طبيبها بديلاً — وبدأت العلاج الفعال منذ اليوم الأول.
كل سؤال يتعلق بالوراثة يستحق إجابة شاملة.
سواء كنت تبحث عن إجابات اليوم أو تسعى إلى الحفاظ على صحتك في المستقبل، فإن القراءة الكاملة لجينومك بأكمله هي نقطة البداية الوحيدة.
إنه أمر وراثي في عائلتك. والآن يمكنك معرفة ما إذا كان موجودًا في جيناتك.
يحتوي جينومك على متغيرات وراثية مرتبطة بحالات طبية مثل أمراض القلب والسرطان و الأمراض العصبية. ونقوم بتحليلها جميعًا — مع التعمق السريري اللازم لإضفاء المعنى على النتائج.
اعرف المزيد →عندما تشير الفحوصات المخبرية التقليدية إلى أنك بخير، وأنت تعلم أنك لست كذلك.
تبحث الاختبارات التشخيصية القياسية عن مجموعة محددة مسبقًا من الإجابات. أما نحن، فنقوم بتسلسل جينومك بالكامل — بما في ذلك الأجزاء التي لم يُصمم أي اختبار لفحصها. وإذا كانت الإجابة موجودة في جينومك، فسنساعدك على العثور عليها.
اعرف المزيد →قد يكون تشخيصك صحيحًا. وقد تكون خطة علاجك غير مكتملة.
تحدد جيناتك العلاجات التي من المرجح أن تنجح — وتلك التي لن تنجح. نحن نزود طبيبك بالأدوات والمعلومات اللازمة لوضع خطة علاجية مناسبة لك.
اعرف المزيد →تريد أن تعرف قبل أن يضطرك شيء ما إلى طرح السؤال.
لا ينتظر بعض الأشخاص صدور التشخيص أو معرفة التاريخ العائلي قبل اتخاذ أي إجراء. يمنحك تسلسل الجينوم الكامل الصورة الجينية الكاملة الآن — بحيث يمكنك أنت وطبيبك اتخاذ قرارات مستنيرة قبل أن يصبح الأمر ملحًا.
اعرف المزيد →لقد أجريت اختبار الحمض النووي بالفعل. وإليك ما لم يستطع الاختبار إخبارك به.
تقوم معظم اختبارات الحمض النووي المخصصة للمستهلكين بقراءة أقل من 0.1% من جينومك. أما نحن فنقوم بقراءة الجينوم بأكمله.
اعرف المزيد →نتائج بمستوى طبي. يختارها الأفراد، ويثق بها الأطباء في الحالات الأكثر تعقيدًا.
ساعد اختبار «دانتي جينوم» الأخصائيين في أحد المستشفيات الوطنية المتخصصة في حالات الطوارئ بالمملكة المتحدة على تشخيص متلازمة نونان والمتغير الجيني النادر المرتبط بسرطان الدم الذي لم يكن قد تم اكتشافه من قبل. وقد أحدثت هذه النتيجة تغييرًا جذريًا في الرعاية الطبية التي تلقّاها المريض.
معتمد من قبل ونُشر في
أسئلة شائعة حول تسلسل الجينوم الكامل.
ما الفرق بين تسلسل الجينوم الكامل والاختبار الجيني الموجه؟
تقوم الاختبارات الجينية الموجهة — بما في ذلك مجموعات اختبارات السرطان الوراثي القياسية — بفحص قائمة محددة مسبقًا من المتغيرات المعروفة في مجموعة محددة من الجينات. وهي مصممة للكشف عما يُعرف مسبقًا أنه يجب البحث عنه. أما تسلسل الجينوم الكامل فيقوم بفحص جينومك بالكامل: جميع أزواج القواعد البالغ عددها 6 مليارات، وكل جين، وكل منطقة بين الجينات. وجدت دراسة أجرتها Mayo Clinic ونُشرت في مجلة JAMA Oncology أن إرشادات الاختبار القياسية تغفل أكثر من نصف المرضى الذين يعانون من طفرات سرطانية وراثية. لا يحتوي اختبار الجينوم على قائمة ثابتة.
ما الذي سأحصل عليه عندما تكون نتائجي جاهزة؟
يقدم برنامج "دانتي جينوم" الخاص بك أكثر من 200 تقرير جاهز للاستخدام الطبي، مصنفة حسب الفئة السريرية — مثل السرطان الوراثي وأمراض القلب والأمراض النادرة وعلم الجينوم الدوائي وحالة الحامل للجينات المسببة للأمراض، وغيرها. يتم تسليم التقارير إلى "مدير الجينوم" الآمن الخاص بك، وهي مصممة للاستخدام السريري المباشر. يتم الاحتفاظ ببيانات جينومك بشكل دائم، كما يتم إعادة تحليلها تلقائيًا مع تقدم العلوم.
ماذا يحدث إذا تم العثور على متغير ذي أهمية سريرية؟
في حالة تحديد متغير مسبب للأمراض أو متغير يُحتمل أن يكون مسببًا للأمراض، فسيتم الإشارة إليه بوضوح في تقريرك المعد للأطباء، مع توضيح السياق السريري والأدلة المنشورة والخطوات التالية الموصى بها. ونحن نوصي بمشاركة أي نتائج ذات أهمية سريرية مع طبيبك أو مستشار وراثي، الذي يمكنه توجيه القرارات المتعلقة بالمراقبة الصحية، أو الحد من المخاطر، أو إجراء اختبارات متسلسلة لأفراد الأسرة.
كيف يختلف هذا عن اختبار الحمض النووي المخصص للمستهلكين مثل 23andMe أو AncestryDNA؟
تستخدم اختبارات الحمض النووي المخصصة للمستهلكين شرائح تحديد النمط الجيني التي تقرأ أقل من 0.1% من جينومك — وهي مجموعة صغيرة مختارة مسبقًا من المتغيرات الشائعة. وقد تم تصميمها خصيصًا لتحديد النسب والسمات على مستوى المجموعات السكانية، وليس للحصول على نتائج وراثية سريرية. يقوم اختبار جينوم Dante بتسلسل 100% من جينومك بتغطية 30X، وهو نفس المعيار المستخدم في بيئات التشخيص السريري. لا يمكن مقارنة الاختبارين من حيث النطاق، أو المنهجية، أو الفائدة السريرية.
كم من الوقت يستغرق ظهور النتائج، وكيف يتم تقديمها؟
يتم شحن مجموعة أدوات أخذ العينات الخاصة بك في غضون 48 ساعة من تاريخ الطلب. وبمجرد وصول عينتك إلى مختبرنا المعتمد من CLIA، يستغرق التسلسل الجيني والتحليل من 6 إلى 8 أسابيع. ويتم تسليم النتائج بشكل آمن إلى حسابك على Genome Manager، حيث يمكنك الاطلاع على تقاريرك ومشاركتها مع طبيبك، و تلقي تحديثات تلقائية كلما تم التحقق من صحة النتائج الجديدة مقارنةً بجينومك.
نحن نتعاون مع منظمات الدفاع عن حقوق المرضى في جميع أنحاء العالم.
تعمل «دانتي لابس» مع مجموعات الدفاع عن حقوق المرضى من جميع الأحجام — سواء فيما يتعلق بمتلازمة أنجلمان أو غيرها من الحالات، سواء كانت نادرة أو شائعة. ونحن ندعم المجموعات في أي بلد، بما في ذلك مجموعات الدفاع عن حقوق المرضى الافتراضية.
يمكننا تقديم تقارير مخصصة وخصومات جماعية وباقات مصممة خصيصًا لأعضائكم. يرجى التواصل معنا عبر النموذج وسنتصل بكم في غضون يومي عمل.
- تقارير جينية مخصصة لأعضائك
- خصومات المجموعات والباقات المخصصة
- أي بلد — بما في ذلك المجموعات الافتراضية
- الحالات النادرة والشائعة المشمولة
تم استلام الرسالة.
سنتواصل معك في غضون يومي عمل. للمتابعة مباشرة: hello@dantelabs.com
اختبار واحد.
إجابات تدوم مدى الحياة.
مجموعة واحدة تُرسَل إلى منزلك. يتم تسلسل جينومك بالكامل وفقًا للمعايير السريرية المستخدمة في اتخاذ القرارات التشخيصية. يتم تسليم أكثر من 200 تقرير جاهز للاستخدام الطبي إلى "مدير الجينوم" الخاص بك في غضون 6 إلى 8 أسابيع — وهي تقارير دائمة ويتم تحديثها مع تقدم العلم.
يتم الشحن خلال 48 ساعة · تظهر النتائج خلال 6–8 أسابيع
