Diabete di tipo 2 e MODY — fino all'80% dei casi di diabete monogenico (MODY) viene erroneamente diagnosticato come diabete di tipo 1 o di tipo 2, il che porta a una terapia insulinica inappropriata, mentre alcune forme non richiedono alcun trattamento e altre rispondono meglio a una semplice compressa di sulfonilurea.
Il sequenziamento dell'intero genoma identifica tutti i 14 e più geni MODY — GCK, HNF1A, HNF4A, HNF1B e altri — e valuta il punteggio di rischio poligenico per il diabete di tipo 2, fornendo una valutazione genetica completa del diabete che distingue il diabete monogenico da quello poligenico.
Diabete di tipo 2 e MODY — Test genetici
Il diabete dell’adulto giovane (MODY) è un gruppo di sottotipi di diabete monogenico causati da varianti di un singolo gene che compromettono la funzione delle cellule beta. Il MODY rappresenta circa l’1-2% di tutti i casi di diabete, ma fino all’80% dei casi di MODY viene erroneamente diagnosticato come diabete di tipo 1 o di tipo 2, poiché il MODY condivide caratteristiche cliniche con entrambi. Si dovrebbe sospettare il MODY in caso di diabete con esordio prima dei 35 anni, autoanticorpi delle isole pancreatiche negativi, peptide C preservato e/o una forte storia familiare di diabete non insulino-dipendente su tre o più generazioni (eredità autosomica dominante ad alta penetranza).
Il gene MODY determina il trattamento. La MODY da GCK (MODY2, circa il 30% dei casi di MODY) provoca un’iperglicemia a digiuno lieve e stabile (tipicamente HbA1c 5,6-7,6%) che NON progredisce, NON causa complicanze microvascolari e NON richiede trattamento nella maggior parte dei casi: l’insulina e gli ipoglicemizzanti orali sono superflui e inappropriati. L'HNF1A-MODY (MODY3, circa il 40% dei casi di MODY) e l'HNF4A-MODY (MODY1) rispondono in modo eccellente alle sulfoniluree a basso dosaggio: spesso i pazienti possono interrompere completamente l'insulina una volta effettuata la diagnosi corretta. L'HNF1B-MODY (MODY5) causa diabete associato a cisti renali e richiede una gestione diversa.
Il diabete di tipo 2 è una malattia poligenica con un’ereditabilità compresa tra il 40% e il 70% circa. Gli studi di associazione genomica hanno identificato oltre 400 varianti comuni che contribuiscono al rischio di diabete di tipo 2, tra cui TCF7L2 (la variante comune più significativa), KCNJ11, PPARG, SLC30A8 e molte altre. I punteggi di rischio poligenico che combinano centinaia di varianti possono stratificare il rischio di T2D con utilità clinica, in particolare nei giovani adulti, dove l'identificazione precoce del rischio consente un intervento preventivo sullo stile di vita prima dell'insorgenza del diabete. Il WGS (sequenziamento dell'intero genoma) rileva sia la valutazione monogenica del MODY (diabete di tipo MODY) sia la valutazione del rischio poligenico di T2D in un unico test.
I pazienti affetti da GCK-MODY spesso ricevono per DECENNI iniezioni di insulina non necessarie prima che venga formulata la diagnosi corretta. L'iperglicemia da GCK-MODY è stabile, non progressiva e non causa complicanze: non è quindi necessario alcun trattamento. La diagnosi corretta elimina la terapia non necessaria.
L'80% dei casi di MODY viene diagnosticato erroneamente. Una diagnosi corretta consente di evitare l'uso superfluo di insulina (MODY da GCK) o di passare dall'insulina a una semplice pillola (MODY da HNF1A). Il risparmio annuo per paziente può superare i 10.000 dollari, con un miglioramento del controllo glicemico.
I pazienti affetti da GCK-MODY a cui è stata fatta una diagnosi errata ricevono per decenni dosi inutili di insulina; una diagnosi corretta elimina la necessità di assumere qualsiasi farmaco per il diabete
La GCK (glucochinasi) funge da sensore pancreatico del glucosio. La GCK-MODY reimposta il setpoint della glicemia a digiuno a circa 1-2 mmol/L al di sopra della norma, causando un’iperglicemia lieve e stabile fin dalla nascita. Questa iperglicemia NON progredisce, NON causa retinopatia/nefropatia/neuropatia e NON risponde all'insulina o alla metformina (poiché il setpoint del glucosio è semplicemente reimpostato, non disregolato). I pazienti a cui è stato diagnosticato il T2D sulla base di un glucosio a digiuno elevato, ma che in realtà hanno la GCK-MODY, assumono farmaci di cui non hanno bisogno, con effetti collaterali (ipoglicemia da insulina) per una condizione che non richiede alcun trattamento.
I pazienti affetti da MODY da HNF1A in terapia con insulina possono spesso passare alle sulfoniluree ottenendo un controllo migliore: la diagnosi molecolare rivoluziona la gestione della malattia
L'HNF1A-MODY (il sottotipo più comune di MODY) provoca una disfunzione progressiva delle cellule beta che risponde alle sulfoniluree con una sensibilità circa quattro volte superiore rispetto al diabete di tipo 2 (T2D) tipico. Molti pazienti affetti da HNF1A-MODY erroneamente diagnosticati come affetti da diabete di tipo 1 (T1D) sono in terapia insulinica con un controllo subottimale ed episodi ipoglicemici. Quando viene effettuata la diagnosi molecolare di HNF1A e si passa a sulfoniluree a basso dosaggio, il controllo glicemico spesso migliora mentre l'onere terapeutico diminuisce drasticamente (compresse giornaliere rispetto a iniezioni multiple giornaliere). Il risparmio sui costi e il miglioramento della qualità della vita sono sostanziali.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
Il tuo Dante Genome fornisce oltre 200 referti pronti per i medici, organizzati per categoria clinica: tumori ereditari, patologie cardiache, malattie rare, farmacogenomica, stato di portatore e altro ancora. I referti vengono inviati al tuo Genome Manager protetto e sono formattati per un utilizzo clinico immediato. I tuoi dati genomici vengono conservati in modo permanente e rianalizzati automaticamente man mano che la scienza progredisce.
Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
In che cosa si differenzia da un test del DNA per privati come 23andMe o AncestryDNA?
I test del DNA per il grande pubblico utilizzano chip di genotipizzazione che analizzano meno dello 0,1% del genoma, ovvero un minuscolo insieme preselezionato di varianti comuni. Sono ottimizzati per l’ascendenza e i tratti a livello di popolazione, non per risultati genetici clinici. Il Dante Genome Test sequenzia il 100% del tuo genoma con una copertura di 30X, lo stesso standard utilizzato in ambito diagnostico clinico. I due test non sono comparabili in termini di portata, metodologia o utilità clinica.
Quanto tempo ci vuole per ottenere i risultati e in che modo vengono comunicati?
Il kit per il prelievo viene spedito entro 48 ore dall'ordine. Una volta che il campione arriva al nostro laboratorio certificato CLIA, il sequenziamento e l'analisi richiedono 6–8 settimane. I risultati vengono inviati in modo sicuro al tuo Genome Manager, dove potrai accedere ai tuoi referti, condividerli con il tuo medico e ricevere aggiornamenti automatici man mano che vengono convalidati nuovi risultati rispetto al tuo genoma.
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Dante Labs collabora con associazioni di pazienti di qualsiasi dimensione — per il diabete di tipo 2 e il MODY — test genetici e altre patologie, sia rare che comuni. Supportiamo associazioni in qualsiasi paese, comprese quelle virtuali.
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