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Rapporto sulle condizioni · Cancro

Sindrome di Li-Fraumeni

Il sequenziamento dell'intero genoma identifica le varianti del gene TP53, rendendo possibile il programma di sorveglianza del Toronto Protocol, che individua i tumori negli stadi più precoci e più trattabili.

Un rapporto sulle condizioni cerca varianti rare note per causare le condizioni che copre.

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Informazioni su questo condition

Una rara predisposizione genetica ai tumori, generalmente causata da varianti nel gene TP53, caratterizzata da un rischio molto elevato di sviluppare neoplasie nell'arco della vita, spesso in giovane età. I tumori tipici includono sarcomi, tumore al seno, tumori cerebrali, carcinoma corticosurrenalico e leucemia.

La sindrome di Li-Fraumeni è causata da varianti patogeniche germinali del gene TP53, che codifica per la proteina p53, il "guardiano del genoma". Normalmente, in risposta al danno al DNA, TP53 blocca la divisione cellulare, attiva la riparazione oppure, se il danno è irreparabile, induce l'apoptosi. Quando la variante patogenica è ereditata, si perde una copia del gene. Questo segue il modello di Knudson dei tumori a due colpi: una singola mutazione somatica nella copia rimanente elimina tutta la funzione di p53, rimuovendo il freno fondamentale alla proliferazione delle cellule danneggiate. Il risultato è una sindrome caratterizzata da tumori primitivi multipli e indipendenti, con un esordio notevolmente precoce.

La sindrome di Li-Fraumeni interessa circa 1 persona su 5.000-20.000, sebbene la prevalenza sia probabilmente sottostimata a causa di storie familiari variabili e di varianti de novo (dal 7 al 20% dei casi). I cinque tumori principali sono i sarcomi dei tessuti molli, gli osteosarcomi, i tumori cerebrali, il carcinoma mammario in età premenopausale e i carcinomi surrenalici, ma lo spettro si estende praticamente a ogni tipo di tessuto. Il rischio oncologico nell'arco della vita si avvicina al 100% nelle donne e a circa il 75% negli uomini entro i 70 anni. Molti individui colpiti sviluppano più tumori primitivi indipendenti nel corso della vita, talvolta prima dei 40 anni.

La conferma di una diagnosi di variante TP53 consente l'applicazione del Toronto Protocol: un programma completo di sorveglianza che prevede risonanza magnetica dell'intero corpo annuale, risonanza magnetica cerebrale, risonanza magnetica mammaria a partire dai 20 anni ed ecografia addominale. Questa sorveglianza individua i tumori in fase precoce, quando gli esiti sono migliori, migliorando in modo significativo la sopravvivenza complessiva. È fondamentale ridurre al minimo l'esposizione alle radiazioni: le cellule carenti di TP53 sono ipersensibili ai tumori secondari indotti dalle radiazioni, rendendo particolarmente pericolosi la TC e la radioterapia. Il test a cascata sui familiari di primo grado, inclusi i figli, identifica altre persone a rischio prima della comparsa dei sintomi.

Le varianti patogeniche di TP53 sono prevalentemente mutazioni missenso nel dominio di legame al DNA, ma includono varianti troncanti, varianti dei siti di splicing e delezioni di interi geni, ciascuna con possibili distinzioni genotipo-fenotipo che influenzano l'intensità della sorveglianza.

La patologia che analizziamo

Autosomica dominante

Una sindrome di predisposizione ai tumori associata a TP53 con insorgenza precoce di sarcomi, tumore al seno, tumori cerebrali, carcinoma corticosurrenalico e leucemia.

Cosa cambia con una diagnosi

Sorveglianza tramite risonanza magnetica total body, riduzione dell'esposizione alle radiazioni, screening per il carcinoma corticosurrenalico, test a cascata, diagnosi genetica prenatale/pre-impianto

Geni analizzati

Conosciuto anche come

LFS; LFS1; LFS3; Li Fraumeni syndrome; Li-Fraumeni familial cancer susceptibility syndrome; Li-Fraumeni syndrome caused by mutation in TP53; sarcoma family syndrome of Li and Fraumeni; sarcoma, breast, leukemia and adrenal gland syndrome; SBLA syndrome; SBLA syndrome (sarcoma, breast, leukemia, and adrenal gland); TP53 Li-Fraumeni syndrome; TP53-related Li-Fraumeni syndrome

MONDO:0018875OMIM 151623OMIM 609266Orphanet 524MedGen 88399

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

I pannelli standard possono non rilevare affatto le varianti di TP53, oppure individuare varianti somatiche nell'ematopoiesi clonale che simulano risultati germinali, richiedendo una distinzione tissutale che il sequenziamento standard non può fornire.

TP53 presenta il tasso più elevato di VUS nei pannelli convenzionali

Sebbene TP53 sia incluso nella maggior parte dei pannelli per i tumori ereditari, presenta uno dei tassi più elevati di varianti di significato incerto (VUS), lasciando a pazienti e medici risposte ambigue. Inoltre, l'ematopoiesi clonale di potenziale indeterminato (CHIP) può produrre varianti somatiche di TP53 nel sangue a bassa frazione allelica, che simulano varianti patogeniche germinali. Il sequenziamento standard non è in grado di distinguere tra varianti germinali (presenti in tutte le cellule) e varianti a mosaico (presenti in una frazione di cellule). Il sequenziamento dell'intero genoma con analisi specifica per tipo cellulare può distinguerle, fornendo risposte definitive.

L'identificazione di una variante in TP53 cambia radicalmente l'approccio alla gestione oncologica

La conferma di una variante patogenica di TP53 consente l'applicazione del Toronto Protocol, uno dei programmi di sorveglianza oncologica più completi in medicina. Lo screening annuale con risonanza magnetica dell'intero corpo individua i carcinomi surrenalici nelle età in cui si presentano in neonati e bambini piccoli, quando la diagnosi precoce è più salvavita. Permette di individuare precocemente i carcinomi mammari, i tumori cerebrali e i sarcomi in fase iniziale, prima che progrediscano. Altrettanto importante: consente di evitare le radiazioni nella pianificazione dei trattamenti, prevenendo i tumori secondari indotti dalle radiazioni in una popolazione particolarmente vulnerabile.

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