TP53 e sindrome di Li-Fraumeni — Le mutazioni germinali del gene TP53 comportano un rischio di cancro nel corso della vita che sfiora il 100%, con casi di carcinoma mammario a esordio precoce, sarcomi, tumori cerebrali e carcinoma surrenalico che richiedono un monitoraggio intensivo di più organi.
Il sequenziamento dell'intero genoma consente di valutare tutte le varianti del gene TP53 — missenso, troncanti, relative ai siti di splicing e strutturali — fornendo la diagnosi molecolare che dà avvio al protocollo di risonanza magnetica total-body di Toronto e alla strategia di esclusione della radioterapia che salva vite umane.
TP53 e sindrome di Li-Fraumeni
Il TP53 è il gene che subisce più frequentemente mutazioni nei tumori umani (somatiche). Le mutazioni germinali del TP53 causano la sindrome di Li-Fraumeni (LFS), che colpisce circa 1 individuo su 5.000-20.000. La LFS comporta un rischio di cancro nel corso della vita che si avvicina al 100% — circa il 50% entro i 30 anni e oltre il 90% entro i 70 anni. Tumori principali: carcinoma mammario in premenopausa, sarcomi dei tessuti molli, osteosarcoma, tumori cerebrali (gliomi, carcinoma del plesso coroideo), carcinoma surrenalico (ACC) e leucemia.
Monitoraggio: risonanza magnetica totale annuale (protocollo di Toronto), risonanza magnetica al seno ogni 6 mesi a partire dai 20 anni, risonanza magnetica cerebrale annuale, ecografia addominale ogni 3-4 mesi per i bambini (individuazione dell’ACC), colonscopia ogni 2-5 anni. Il protocollo di Toronto migliora la sopravvivenza individuando i tumori in stadi più precoci e più facilmente curabili.
La radioterapia deve essere EVITATA nei portatori di LFS: le cellule con deficit di TP53 presentano una ridotta capacità di riparazione del danno al DNA, il che aumenta il rischio di tumori secondari. Per il carcinoma mammario associato alla LFS è preferibile la mastectomia rispetto alla lumpectomia associata a radioterapia. Quando la radioterapia non può essere evitata, è preferibile il fascio di protoni rispetto alla radioterapia a fotoni.
Il carcinoma surrenalico infantile è un segno quasi patognomonico della sindrome di Langer-Sids-Forssman (LFS): nel 50-80% dei casi sono presenti mutazioni germinali del gene TP53. A tutti i bambini affetti da carcinoma surrenalico dovrebbe essere effettuato un test per il gene TP53, indipendentemente dalla storia familiare.
La prevenzione delle radiazioni e il protocollo di Toronto vengono applicati solo quando è noto lo stato del gene TP53. La diagnosi molecolare prima della pianificazione del trattamento oncologico previene l’insorgenza di tumori secondari indotti dalle radiazioni nei portatori della sindrome di Langer-Hicks.
La risonanza magnetica annuale total-body consente di individuare precocemente i tumori nei portatori della sindrome di Langer-Hunter: il protocollo di Toronto migliora la sopravvivenza
La sorveglianza mediante risonanza magnetica total-body consente di individuare tumori in fase precoce in tutte le sedi. Risonanza magnetica total-body annuale, risonanza magnetica al seno, risonanza magnetica cerebrale, ecografia addominale, colonscopia: questo protocollo viene applicato solo in presenza di una conferma molecolare della mutazione del gene TP53. In assenza di tale conferma, le famiglie affette da LFS vengono sottoposte a screening standard che non rilevano i tumori a insorgenza precoce e multifocali.
Prevenzione dell'esposizione alle radiazioni e preferenza per la mastectomia: il genotipo del gene TP53 modifica la pianificazione del trattamento
Nel caso del carcinoma mammario LFS, la lumpectomia associata a radioterapia è controindicata. È preferibile la mastectomia bilaterale senza radioterapia. Per gli altri tumori, la terapia con fasci di protoni è preferibile alla radioterapia con fotoni. Queste modifiche sono possibili solo se lo stato del gene TP53 è noto PRIMA del trattamento.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
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Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
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