Cancro ereditario della tiroide — Le varianti del proto-oncogene RET causano il carcinoma midollare della tiroide con una penetranza vicina al 100%, e il codone RET specifico determina se la tiroidectomia profilattica debba essere eseguita durante l'infanzia, l'adolescenza o l'età adulta.
Il sequenziamento dell'intero genoma consente di analizzare tutti i geni associati al cancro alla tiroide ereditario: RET (MEN2A/2B), DICER1 (carcinoma tiroideo differenziato nei bambini), APC (carcinoma papillare della tiroide associato alla FAP), PTEN (sindrome di Cowden) e ulteriori varianti di suscettibilità.
Cancro alla tiroide — Ereditario
Il carcinoma tiroideo ereditario comprende diverse sindromi genetiche. La più rilevante dal punto di vista clinico è la neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN2), causata da varianti attivanti del proto-oncogene RET (cromosoma 10q11.21). La MEN2A (95% dei casi di MEN2) causa carcinoma midollare della tiroide (MTC), feocromocitoma e iperparatiroidismo. La MEN2B causa MTC, feocromocitoma, neuromi delle mucose e habitus marfanoide. La penetranza dell'MTC nei portatori del gene RET si avvicina al 100%: praticamente tutti i portatori svilupperanno l'MTC se la tiroide non viene asportata a titolo profilattico.
Il codone RET specifico determina l’aggressività del carcinoma midline tiroideo (MTC) e l’età raccomandata per la tiroidectomia profilattica. «Rischio massimo» (M918T — MEN2B): tiroidectomia entro il primo anno di vita, idealmente entro i 6 mesi. "Rischio elevato" (C634R, A883F): tiroidectomia entro i 5 anni. "Rischio moderato" (altri codoni): la tiroidectomia può essere presa in considerazione in base al monitoraggio della calcitonina, spesso tra la metà dell'infanzia e la prima adolescenza. Questa tempistica chirurgica specifica per codone rappresenta una delle correlazioni genotipo-fenotipo più precise nell'ambito della genetica del cancro — e richiede l'esecuzione di test molecolari su RET per essere implementata.
Oltre alla sindrome RET/MEN2, altre sindromi ereditarie associate al cancro alla tiroide includono la sindrome DICER1 (carcinoma tiroideo differenziato nei bambini, in particolare gozzo multinodulare che progredisce verso il carcinoma), la sindrome da amartoma di Cowden/PTEN (carcinoma follicolare della tiroide — rischio fino al 35% nell’arco della vita), la FAP/APC (carcinoma papillare della tiroide, in particolare la variante cribriforme-morulare nelle giovani donne) e il complesso di Carney (PRKAR1A — adenomi follicolari della tiroide). Il carcinoma tiroideo familiare non midollare (NMTC) con eredità autosomica dominante apparente è descritto in circa il 5% dei tumori tiroidei differenziati, sebbene i geni specifici siano ancora in fase di caratterizzazione.
La mutazione RET M918T (MEN2B) richiede la tiroidectomia entro i 6 mesi di età — il carcinoma medullare tiroideo (MTC) può metastatizzare durante l'infanzia. Ogni mese di ritardo nell'esecuzione del test RET in un bambino con neuromi delle mucose e caratteristiche marfanoidi comporta il rischio di un MTC metastatico incurabile.
Il codone specifico del gene RET determina se la tiroidectomia venga eseguita a 6 mesi, all’età di 5 anni o durante l’adolescenza. Nessun altro gene oncogenico presenta una correlazione così precisa tra il codone e il momento dell’intervento chirurgico. L’analisi molecolare del gene RET è obbligatoria per le famiglie affette da MEN2.
Tempistica della tiroidectomia profilattica in base al codone: l'intervento chirurgico guidato dal genotipo più preciso in oncologia
Le linee guida ATA classificano le varianti del gene RET in categorie di rischio con raccomandazioni specifiche sui tempi di tiroidectomia. I portatori della variante M918T devono sottoporsi a tiroidectomia entro i 6 mesi. I portatori della variante C634R entro i 5 anni. Altri codoni consentono di personalizzare i tempi con il monitoraggio della calcitonina. Questa precisione è possibile solo con la genotipizzazione molecolare del RET: le caratteristiche cliniche da sole non possono determinare il codone. Il WGS identifica l'esatta variante del RET, consentendo di stabilire il momento ottimale per l'intervento chirurgico che previene il MTC riducendo al minimo la durata della terapia sostitutiva con ormoni tiroidei.
La sindrome da DICER1 provoca il cancro alla tiroide nei bambini — che spesso si manifesta come gozzo multinodulare, scambiato per una patologia benigna
Le varianti patogene del gene DICER1 predispongono al carcinoma tiroideo differenziato nei bambini e nei giovani adulti, che spesso insorge all’interno di un gozzo multinodulare. In assenza di una diagnosi molecolare del gene DICER1, il gozzo multinodulare in un bambino potrebbe essere monitorato in modo conservativo, trascurando così il potenziale maligno. I portatori di DICER1 necessitano inoltre di sorveglianza per il blastoma pleuropolmonare, i tumori ovarici del cordone sessuale-stromale e altre neoplasie associate a DICER1. Il WGS identifica le varianti di DICER1 insieme a RET e a tutti gli altri geni del cancro alla tiroide.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
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Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
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