Ictus ereditario e CADASIL — Le varianti del gene NOTCH3 sono responsabili della più comune forma genetica di malattia dei piccoli vasi cerebrali, in cui la terapia anticoagulante può risultare dannosa e una diagnosi corretta trasforma la gestione clinica da una strategia di prevenzione dell’ictus a un’assistenza specifica per la CADASIL.
Il sequenziamento dell'intero genoma consente di analizzare tutti i geni associati all'ictus ereditario e alle malattie cerebrovascolari — NOTCH3 (CADASIL), COL4A1, COL4A2, HTRA1 (CARASIL) e altri geni correlati alle malattie dei piccoli vasi — fornendo una diagnosi molecolare in grado di modificare la strategia di prevenzione dell'ictus.
Ictus e CADASIL — Rischio genetico
La CADASIL (arteriopatia cerebrale autosomica dominante con infarti subcorticali e leucoencefalopatia) è la malattia ereditaria dei piccoli vasi cerebrali più comune, causata da varianti del gene NOTCH3 che alterano la cisteina. La prevalenza è stimata a 2-5 casi ogni 100.000 persone. La CADASIL si manifesta con emicrania con aura (che inizia tipicamente tra i 20 e i 30 anni), ictus lacunari ricorrenti (tra i 30 e i 50 anni), disturbi dell'umore e deterioramento cognitivo vascolare progressivo che porta alla demenza vascolare (tra i 50 e i 60 anni). La condizione è autosomica dominante ma spesso non diagnosticata: molti pazienti affetti da CADASIL ricevono diagnosi di "sclerosi multipla", "emicrania" o "demenza a esordio precoce".
La gestione della CADASIL differisce sostanzialmente da quella tipica dell’ictus ischemico. La terapia anticoagulante e la trombolisi possono aumentare il rischio di emorragia intracerebrale nella CADASIL e sono generalmente EVITATE, in diretta contraddizione con le linee guida standard sull’ictus. La terapia antiaggregante piastrinica viene utilizzata con cautela. Il controllo aggressivo della pressione arteriosa è il cardine della prevenzione dell'ictus in CADASIL. Questa distinzione nella gestione è fondamentale: l'applicazione dei protocolli standard per l'ictus a un paziente affetto da CADASIL può causare danni. La diagnosi molecolare di NOTCH3 è ciò che determina la gestione specifica per CADASIL.
Altri geni associati all’ictus ereditario includono COL4A1 e COL4A2 (porencefalia, emorragia intracerebrale, tortuosità delle arteriole retiniche — autosomica dominante), HTRA1 (CARASIL — autosomica recessiva con alopecia e malattia del disco lombare) e rare forme monogeniche di angiopatia amiloide cerebrale (APP, CST3, ITM2B). La malattia di Fabry (GLA) causa ictus sia ischemici che emorragici attraverso l'accumulo di glicolipidi endoteliali vascolari ed è trattabile con terapia enzimatica sostitutiva. Identificare la malattia di Fabry come causa di ictus a esordio precoce è una delle diagnosi genetiche di maggiore impatto nella neurologia dell'ictus.
La terapia anticoagulante e la trombolisi possono causare danni ai pazienti affetti da CADASIL — il contrario di quanto previsto dalla gestione standard dell'ictus. I pazienti affetti da CADASIL non trattati che seguono i protocolli standard per l'ictus sono esposti a un rischio maggiore di emorragia. La diagnosi molecolare previene i danni iatrogeni.
I protocolli standard per l'ictus (terapia anticoagulante, trombolisi) possono essere dannosi per i pazienti affetti da CADASIL. La diagnosi molecolare è l'unico modo per identificare questi pazienti e orientarne la gestione verso protocolli specifici per la CADASIL.
La CADASIL viene spesso erroneamente diagnosticata come sclerosi multipla: anni di terapia inefficace contro la sclerosi multipla, mentre il vero rischio di ictus rimane non gestito
La CADASIL produce lesioni della sostanza bianca visibili alla risonanza magnetica che possono soddisfare i criteri di McDonald per la sclerosi multipla. I pazienti possono ricevere per anni terapie modificanti il decorso della SM (interferone, natalizumab) — trattamenti che non hanno alcun effetto sulla CADASIL e comportano effetti collaterali significativi. Nel contempo, gli interventi specifici per la CADASIL (controllo aggressivo della pressione arteriosa, evitare la terapia anticoagulante) non vengono attuati. Il test per il gene NOTCH3 dovrebbe essere preso in considerazione in qualsiasi adulto con malattia della sostanza bianca, emicrania con aura e ictus — in particolare in presenza di una storia familiare autosomica dominante.
La malattia di Fabry provoca ictus a esordio precoce ed è CURABILE: non diagnosticarla significa non poter somministrare la terapia enzimatica sostitutiva
Le varianti del gene GLA responsabili della malattia di Fabry causano una patologia cerebrovascolare a carico dei piccoli vasi che porta all’ictus — spesso il sintomo principale negli uomini e nelle donne eterozigoti. La malattia di Fabry è trattabile con terapia enzimatica sostitutiva (agalsidasi alfa/beta) e terapia con chaperone orale (migalastat), interventi in grado di prevenire ulteriori ictus. Senza un test molecolare del GLA, la malattia di Fabry non viene mai presa in considerazione nella diagnostica dell'ictus. Il WGS valuta il GLA insieme al NOTCH3 e a tutti gli altri geni ereditari associati all'ictus.
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