Malattia renale policistica — Colpendo 1 persona su 1.000, l'ADPKD è la malattia renale genetica potenzialmente letale più comune, e il genotipo PKD1 o PKD2 determina la velocità di progressione della malattia e il momento in cui si manifesta l'insufficienza renale.
Il sequenziamento dell'intero genoma consente di analizzare i geni PKD1, PKD2 e altri geni associati alla malattia renale cistica, fornendo una diagnosi molecolare che permette di prevedere la progressione della malattia, orientare la scelta del tolvaptan e consentire lo screening familiare.
Malattia renale policistica — Test genetici
La malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD) colpisce circa 1 persona su 1.000, rendendola la malattia renale monogenica potenzialmente letale più comune. Il gene PKD1 (cromosoma 16p13.3) è responsabile di circa l’85% dei casi con una forma più grave della malattia (età mediana di insorgenza dell’insufficienza renale terminale a 54 anni). Il gene PKD2 (cromosoma 4q22.1) è responsabile di circa il 15% dei casi con malattia più lieve (età mediana di ESRD a 74 anni). Questa differenza di 20 anni nella tempistica dell'insufficienza renale rende la genotipizzazione fondamentale per la prognosi e la pianificazione.
Il tolvaptan (Jynarque, antagonista del recettore V2) è approvato dalla FDA per rallentare l'ingrossamento renale e il calo della clearance glomerulare stimata (eGFR) nella PKD autosomica dominante (ADPKD). L'idoneità al trattamento con tolvaptan richiede l'evidenza di una malattia a rapida progressione: il genotipo PKD1 con mutazioni troncanti predice una rapida progressione e giustifica l'inizio della terapia con tolvaptan. I pazienti affetti da PKD2 con progressione lenta potrebbero non trarre beneficio dal tolvaptan a causa dei suoi effetti collaterali (acquaresi massiccia, monitoraggio dell'epatotossicità).
Il sequenziamento del gene PKD1 presenta difficoltà tecniche dovute alla presenza di sei pseudogeni simili al PKD1 (PKD1P1-P6) che condividono un’omologia superiore al 97% con gli esoni 1-34 del PKD1. I pannelli NGS standard possono causare un errato mappaggio delle letture tra il gene PKD1 e gli pseudogeni. L’arricchimento basato sulla PCR a lungo raggio o gli approcci a livello dell’intero genoma, abbinati a sofisticate tecniche bioinformatiche, migliorano l’accuratezza nel rilevamento delle varianti del gene PKD1.
Mutazioni troncanti del gene PKD1 = età mediana di insorgenza dell'insufficienza renale terminale (ESRD) a 54 anni. PKD2 = età mediana di insorgenza dell'ESRD a 74 anni. Questa differenza di 20 anni determina l'urgenza del trattamento, la pianificazione del trapianto e l'idoneità al tolvaptan. Il genotipo predice il futuro dei tuoi reni.
Il gene PKD1 presenta pseudogeni che possono inficiare i test standard. Il genotipo PKD1 rispetto a quello PKD2 permette di prevedere una differenza di 20 anni nell'insorgenza dell'insufficienza renale. Il sequenziamento dell'intero genoma (WGS) migliora l'accuratezza dei test sul gene PKD1.
Gli pseudogeni PKD1 complicano i test standard — Il sequenziamento dell'intero genoma (WGS) offre una migliore individuazione delle varianti in questo gene tecnicamente complesso
Sei pseudogeni PKD1 condividono oltre il 97% della sequenza con il gene PKD1, causando errori nell'attribuzione delle varianti nei test NGS standard. Il WGS analizza l'intero contesto genomico, migliorando l'accuratezza nel rilevamento delle varianti del gene PKD1. Ciò è particolarmente importante poiché le varianti troncanti e non troncanti del gene PKD1 hanno implicazioni prognostiche diverse.
L'idoneità al trattamento con tolvaptan dipende dalla previsione di una rapida progressione della malattia: le mutazioni troncanti del gene PKD1 consentono di individuare i pazienti che ne trarranno i maggiori benefici
Il tolvaptan comporta effetti collaterali significativi (aquaresi, monitoraggio epatico). Le mutazioni troncanti del gene PKD1 sono indicative di una rapida progressione della malattia, il che giustifica l'uso del tolvaptan. I pazienti affetti da PKD2 con progressione lenta della malattia possono optare per un approccio di osservazione attenta. La genotipizzazione molecolare consente di adottare decisioni terapeutiche personalizzate.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
Il tuo Dante Genome fornisce oltre 200 referti pronti per i medici, organizzati per categoria clinica: tumori ereditari, patologie cardiache, malattie rare, farmacogenomica, stato di portatore e altro ancora. I referti vengono inviati al tuo Genome Manager protetto e sono formattati per un utilizzo clinico immediato. I tuoi dati genomici vengono conservati in modo permanente e rianalizzati automaticamente man mano che la scienza progredisce.
Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
In che cosa si differenzia da un test del DNA per privati come 23andMe o AncestryDNA?
I test del DNA per il grande pubblico utilizzano chip di genotipizzazione che analizzano meno dello 0,1% del genoma, ovvero un minuscolo insieme preselezionato di varianti comuni. Sono ottimizzati per l’ascendenza e i tratti a livello di popolazione, non per risultati genetici clinici. Il Dante Genome Test sequenzia il 100% del tuo genoma con una copertura di 30X, lo stesso standard utilizzato in ambito diagnostico clinico. I due test non sono comparabili in termini di portata, metodologia o utilità clinica.
Quanto tempo ci vuole per ottenere i risultati e in che modo vengono comunicati?
Il kit per il prelievo viene spedito entro 48 ore dall'ordine. Una volta che il campione arriva al nostro laboratorio certificato CLIA, il sequenziamento e l'analisi richiedono 6–8 settimane. I risultati vengono inviati in modo sicuro al tuo Genome Manager, dove potrai accedere ai tuoi referti, condividerli con il tuo medico e ricevere aggiornamenti automatici man mano che vengono convalidati nuovi risultati rispetto al tuo genoma.
Collaboriamo con associazioni di tutela dei pazienti in tutto il mondo.
Dante Labs collabora con associazioni di pazienti di qualsiasi dimensione — per la malattia renale policistica — test genetici e altre patologie, sia rare che comuni. Supportiamo associazioni in qualsiasi paese, comprese quelle virtuali.
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