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Rapporto sulle condizioni · Cancro

Sindrome di Lynch

La sequenziamento dell'intero genoma identifica la specifica variante del gene di riparazione dei mismatch, offrendo a Lei e alla sua famiglia la certezza necessaria per agire su ciò che si eredita prima che il cancro si sviluppi.

Un rapporto sulle condizioni cerca varianti rare note per causare le condizioni che copre.

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Informazioni su questo condition

Una predisposizione ereditaria ai tumori causata da alterazioni nei geni per la riparazione degli appaiamenti errati del DNA (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM). Aumenta il rischio nel corso della vita di sviluppare tumori del colon-retto e dell'endometrio, oltre a neoplasie dell'ovaio, dello stomaco, delle vie urinarie e altri tipi di cancro.

La sindrome di Lynch è causata da varianti ereditarie in geni che codificano proteine del sistema di riparazione dei mismatch del DNA (MMR): MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2. Queste proteine correggono gli errori della replicazione del DNA; quando non funzionano, le mutazioni si accumulano senza controllo, accelerando la formazione dei tumori. La sindrome è caratterizzata da un rischio di cancro colorettale nel corso della vita del 40-80%, mentre il cancro dell'endometrio nelle donne rappresenta la seconda manifestazione più frequente.

Circa 1 persona su 279 è portatrice di una variante associata alla sindrome di Lynch, che la rende la sindrome ereditaria da cancro colorettale più comune. I due geni più frequentemente coinvolti, MLH1 e MSH2, comportano i rischi oncologici più elevati e l'insorgenza più precoce. Le varianti di MSH6 e PMS2 sono associate a un'insorgenza più tardiva e a un rischio complessivo di cancro più basso, ma richiedono comunque una sorveglianza rafforzata. La sindrome è responsabile del 2-5% di tutti i tumori colorettali nella popolazione.

Identificare il gene specifico coinvolto ha immediate implicazioni cliniche. Una variante di Lynch segue un'ereditarietà autosomica dominante, il che significa che ogni figlio di un portatore ha il 50% di probabilità di ereditarla. Lo screening mediante colonscopia ogni 1-2 anni, a partire dai 20-25 anni, riduce la mortalità per cancro colorettale di circa il 65%. Le donne hanno diritto a una valutazione del rischio ginecologico e possono scegliere un intervento chirurgico di riduzione del rischio. Per i tumori che si sviluppano con stato MSI-high, l'immunoterapia (pembrolizumab) produce risposte significative. L'esito genetico di una sola persona apre la strada a interventi preventivi per l'intera famiglia.

La sindrome di Lynch è stratificabile dal punto di vista genetico: i portatori di MLH1 e MSH2 presentano i rischi oncologici più elevati con un'insorgenza più precoce; i portatori di MSH6 hanno un'insorgenza più tardiva e un rischio nel corso della vita inferiore; i portatori di PMS2 presentano il fenotipo più lieve. Questi profili di rischio specifici per gene guidano l'intensità della sorveglianza.

Le 2 patologie che analizziamo

Sindrome di Lynch

Autosomica dominante

Sindrome del cancro colorettale ereditario non poliposico causata da difetti germinali nella riparazione del DNA, caratterizzata dall'insorgenza precoce di tumori del colon-retto, dell'endometrio e di altre neoplasie.

Cosa cambia con una diagnosi

Sorveglianza colonscopica intensificata, chemioprevenzione con aspirina, inibitori dei checkpoint immunitari per i tumori ad alta instabilità dei microsatelliti (MSI-high), test a cascata, chirurgia ginecologica di riduzione del rischio

Geni analizzati

Conosciuto anche come

familial non-polyposis colon cancer (hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2); Hereditary colorectal endometrial cancer syndrome; hereditary defective mismatch repair syndrome; Hereditary non-polyposis colon cancer (hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2); Hereditary nonpolyposis colon cancer (hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2)

Include 5 sottotipi correlati ↓
  • Lynch syndrome 1
  • Lynch syndrome 2
  • Lynch syndrome 4
  • Lynch syndrome 5
  • Lynch syndrome 8
MONDO:0005835Orphanet 144MedGen 1633554

Sindrome di Muir-Torre

Autosomica dominante

Una forma della sindrome di Lynch, di solito causata da varianti di MSH2 o MLH1, in cui si verificano tumori delle ghiandole sebacee o cheratoacantomi insieme a tumori interni.

Cosa cambia con una diagnosi

Sorveglianza per la sindrome di Lynch con esame regolare della pelle.

Geni analizzati

Conosciuto anche come

cutaneous sebaceous neoplasms and keratoacanthomas multiple with gastrointestinal and other carcinomas; MRTES; multiple keratoacanthoma, Muir-Torre type

MONDO:0008018OMIM 158320Orphanet 587MedGen 231157

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

I pannelli diagnostici standard per la sindrome di Lynch si concentrano unicamente su MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2. Fino al 20% delle famiglie con sindrome di Lynch presenta delezioni in EPCAM che il sequenziamento convenzionale non è in grado di rilevare.

Le varianti strutturali sfuggono al sequenziamento standard

La sindrome di Lynch può essere causata da ampie delezioni in EPCAM (situato a monte di MSH2) che silenziano l'espressione di MSH2 attraverso la metilazione del promotore. Questi riarrangiamenti non sono rilevabili con i pannelli di sequenziamento a letture corte; richiedono un'analisi specializzata delle delezioni che la maggior parte dei test standard non effettua. Il sequenziamento dell'intero genoma legge la sequenza completa del DNA con una profondità sufficiente a identificare le varianti strutturali, catturando l'intero panorama delle varianti nelle famiglie con sindrome di Lynch.

Un unico risultato trasforma la prevenzione oncologica per tutta la Sua famiglia

Le varianti associate alla sindrome di Lynch seguono schemi di ereditarietà prevedibili, il che consente di estendere i test genetici a cascata tra le famiglie a rischio. Quando si identifica una variante patogenica di MLH1, MSH2, MSH6 o PMS2, ai parenti di primo grado può essere offerto un test genetico mirato, trasformando la diagnosi di una sola persona in opportunità di prevenzione concrete per fratelli, sorelle, genitori e figli. I parenti individuati attraverso il test a cascata possono iniziare la sorveglianza a partire dai 20-25 anni, prevenendo potenzialmente i tumori prima che si sviluppino.

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