Gene PMS2 — La sindrome di Lynch causata dal gene PMS2 presenta una penetranza del cancro inferiore rispetto a quella osservata con i geni MLH1 o MSH2, ma lo pseudogene PMS2CL rende inaffidabili i test genetici standard, mentre il sequenziamento dell'intero genoma (WGS) fornisce una valutazione più accurata.
Il sequenziamento dell'intero genoma consente di valutare il gene PMS2 con una precisione maggiore rispetto ai test basati su pannelli, grazie all'analisi della complessa regione pseudogenica PMS2/PMS2CL, distinguendo le varianti realmente patogene dalle sequenze pseudogeniche.
Gene PMS2 — Sindrome di Lynch
Il gene PMS2 (cromosoma 7p22.1) codifica una proteina coinvolta nella riparazione dei mismatch del DNA. Le varianti patogene di PMS2 causano la sindrome di Lynch con una penetranza inferiore rispetto a MLH1/MSH2 — circa il 15-20% di rischio di CRC nel corso della vita e il 15% di rischio di cancro dell'endometrio (rispetto al 50-80% di CRC per MLH1/MSH2). Nonostante la penetranza inferiore, la sindrome di Lynch PMS2 comporta comunque un rischio di cancro clinicamente significativo che richiede una sorveglianza rafforzata.
Il gene PMS2 presenta una sfida analitica particolare: lo pseudogene PMS2CL condivide un’identità di sequenza superiore al 98% con gli esoni 1-5 del gene PMS2, causando un’errata attribuzione delle varianti nei pannelli standard di sequenziamento di nuova generazione. Le varianti presenti nello pseudogene potrebbero essere erroneamente identificate come varianti patogene del gene PMS2 (falsi positivi), oppure le vere varianti del gene PMS2 potrebbero essere scartate come artefatti dello pseudogene (falsi negativi). La PCR a lungo raggio, l'amplificazione specifica per gene o gli approcci a livello dell'intero genoma migliorano l'accuratezza.
La gestione della mutazione PMS2-Lynch prevede una colonscopia ogni 1-2 anni a partire dai 25-30 anni (più tardi rispetto alla mutazione MLH1/MSH2 a causa della minore penetranza), la sorveglianza del cancro dell’endometrio per le donne portatrici e la valutazione della chemioprevenzione con aspirina. L'immunoterapia per i tumori con deficit di PMS2 è altamente efficace: i tumori MSI-high/dMMR rispondono in modo spettacolare al pembrolizumab indipendentemente dal gene MMR carente.
Lo pseudogene PMS2CL complica l'esecuzione dei test genetici standard. Le varianti vengono spesso classificate in modo errato. Se dai test su pannello sono emersi risultati PMS2 "VUS" o "patogeni", si raccomanda di procedere a una conferma tramite sequenziamento dell'intero genoma (WGS).
Il PMS2 è il gene di Lynch più difficile da analizzare con precisione a causa della presenza di uno pseudogene. Il sequenziamento dell'intero genoma (WGS) offre una valutazione più accurata grazie alla lettura del contesto genomico completo, riducendo i falsi positivi e i falsi negativi causati dall'interferenza dello pseudogene.
L'interferenza degli pseudogeni causa falsi positivi e falsi negativi nel gene PMS2 — Il sequenziamento dell'intero genoma (WGS) risolve l'ambiguità
I pannelli NGS standard spesso attribuiscono erroneamente le varianti tra PMS2 e PMS2CL. Un paziente a cui è stata diagnosticata una variante patogena del gene PMS2 potrebbe in realtà presentare una variante benigna dello pseudogene (falso positivo → sorveglianza non necessaria). Al contrario, una vera variante del gene PMS2 potrebbe essere filtrata come rumore dello pseudogene (falso negativo → mancata diagnosi della sindrome di Lynch). Il WGS analizza l'intero contesto genomico, migliorando l'accuratezza nell'attribuzione delle varianti.
I tumori PMS2-Lynch rispondono all'immunoterapia: lo stato dMMR consente l'uso del pembrolizumab indipendentemente dal gene MMR specifico
I tumori con deficit di PMS2 presentano un profilo MSI-alto e rispondono agli inibitori dei checkpoint immunitari. Il pembrolizumab è approvato dalla FDA per tutti i tumori con profilo MSI-alto/dMMR, indipendentemente dal tessuto di origine. La conferma dello stato germinale di PMS2 identifica il meccanismo molecolare alla base del profilo MSI-alto e dà avvio a una serie di test genetici familiari.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
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Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
Il tuo Dante Genome fornisce oltre 200 referti pronti per i medici, organizzati per categoria clinica: tumori ereditari, patologie cardiache, malattie rare, farmacogenomica, stato di portatore e altro ancora. I referti vengono inviati al tuo Genome Manager protetto e sono formattati per un utilizzo clinico immediato. I tuoi dati genomici vengono conservati in modo permanente e rianalizzati automaticamente man mano che la scienza progredisce.
Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
In che cosa si differenzia da un test del DNA per privati come 23andMe o AncestryDNA?
I test del DNA per il grande pubblico utilizzano chip di genotipizzazione che analizzano meno dello 0,1% del genoma, ovvero un minuscolo insieme preselezionato di varianti comuni. Sono ottimizzati per l’ascendenza e i tratti a livello di popolazione, non per risultati genetici clinici. Il Dante Genome Test sequenzia il 100% del tuo genoma con una copertura di 30X, lo stesso standard utilizzato in ambito diagnostico clinico. I due test non sono comparabili in termini di portata, metodologia o utilità clinica.
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