Cancro ovarico ereditario — circa il 20-25% dei tumori ovarici ha cause ereditarie, la percentuale più alta tra tutti i tumori più diffusi, e gli inibitori PARP hanno rivoluzionato i risultati clinici per le pazienti BRCA-positive.
Il sequenziamento dell'intero genoma analizza tutti i geni associati alla predisposizione al cancro ovarico — BRCA1, BRCA2, RAD51C, RAD51D, BRIP1, MLH1, MSH2, MSH6, PALB2 — fornendo una valutazione genetica completa ai fini della scelta terapeutica e della prevenzione del cancro in famiglia.
Cancro alle ovaie — Ereditario
Il cancro ovarico presenta la percentuale ereditaria più elevata tra tutti i tumori comuni: circa il 20-25% dei tumori ovarici epiteliali (EOC) presenta varianti patogene identificabili nella linea germinale. I geni BRCA1 (~39-46% di rischio di cancro ovarico nel corso della vita) e BRCA2 (~11-18% di rischio nel corso della vita) sono i più comuni e rappresentano circa il 15% di tutti gli EOC. Altri geni includono RAD51C (~5-10% di rischio nell'arco della vita), RAD51D (~5-13% di rischio nell'arco della vita), BRIP1 (~5-6% di rischio nell'arco della vita) e i geni della sindrome di Lynch MLH1/MSH2/MSH6 (3-14% di rischio nell'arco della vita, in particolare per i sottotipi endometrioide e a cellule chiare). Prove emergenti indicano PALB2 come gene associato a un rischio moderato di cancro ovarico.
Gli inibitori della PARP hanno rivoluzionato il trattamento del carcinoma ovarico ereditario. Olaparib, niraparib e rucaparib sono stati approvati dalla FDA per il carcinoma ovarico con mutazione del gene BRCA in diversi contesti (trattamento di mantenimento dopo chemioterapia a base di platino, malattia recidivante). Lo studio SOLO-1 ha dimostrato che la terapia di mantenimento con olaparib dopo la chemioterapia di prima linea a base di platino nel carcinoma ovarico avanzato con mutazione germinale del gene BRCA ha ridotto il rischio di progressione del 70% — un risultato che ha cambiato il paradigma. Anche le varianti RAD51C e RAD51D conferiscono deficit di ricombinazione omologa (HRD) e sensibilità agli inibitori PARP, sebbene le approvazioni specifiche per questi geni siano in fase di evoluzione.
La salpingo-ooforectomia di riduzione del rischio (RRSO) è la strategia di prevenzione più efficace per il cancro ovarico ereditario. La RRSO riduce il rischio di cancro ovarico di circa l’80% nelle portatrici dei geni BRCA1/2 ed è raccomandata tra i 35 e i 40 anni per il BRCA1 e tra i 40 e i 45 anni per il BRCA2, una volta completato il ciclo riproduttivo. Attualmente non esiste una strategia efficace di screening del cancro ovarico per la popolazione generale (il CA-125 e l'ecografia transvaginale hanno sensibilità e specificità insufficienti per lo screening di popolazione). Ciò rende particolarmente critica l'identificazione genetica delle persone ad alto rischio: la RRSO è lo strumento di prevenzione primario e richiede di sapere chi dovrebbe sottoporvisi.
Non esiste alcuno screening di popolazione efficace per il cancro alle ovaie. A differenza del cancro al seno (mammografia) e del cancro al colon (colonscopia), la prevenzione del cancro alle ovaie si basa sull’identificazione delle persone geneticamente ad alto rischio e sull’offerta di interventi chirurgici volti a ridurre il rischio. I test genetici costituiscono la strategia di prevenzione.
La prevenzione del cancro alle ovaie dipende dall'identificazione genetica: non esistono test di screening efficaci. La RRSO riduce il rischio di circa l'80%, ma richiede di sapere chi è portatore di una variante ad alto rischio. Il test genetico È il programma di prevenzione.
Per poter essere considerati candidati al trattamento con inibitori PARP è necessaria la conferma della mutazione germinale del gene BRCA — e i geni RAD51C/D stanno emergendo come ulteriori geni sensibili ai PARP
La terapia di mantenimento con inibitori della PARP dopo la chemioterapia a base di platino è diventata lo standard terapeutico per il carcinoma ovarico con mutazione germinale del gene BRCA, sulla base di studi clinici di riferimento (SOLO-1, PRIMA, ARIEL3). Il test genetico germinale è ora raccomandato per TUTTE le pazienti affette da carcinoma ovarico al momento della diagnosi — non solo per quelle con storia familiare — poiché il 15-20% di esse presenta varianti clinicamente rilevanti. Anche le varianti RAD51C e RAD51D conferiscono HRD e prove emergenti supportano la sensibilità agli inibitori PARP. Il WGS valuta contemporaneamente tutti i geni HRD.
I geni BRCA1 e BRCA2 presentano tempistiche ottimali diverse per la chirurgia di ricostruzione mammaria dopo la mastectomia (RRSO): l'identificazione molecolare del gene specifico determina la finestra chirurgica
Il gene BRCA1 comporta un rischio più elevato di cancro alle ovaie con un’età media di insorgenza più precoce: si raccomanda la RRSO entro i 35-40 anni. Il gene BRCA2 comporta un rischio minore con un’età di insorgenza più tardiva: la RRSO può essere posticipata ai 40-45 anni, preservando più a lungo la menopausa naturale e la salute cardiovascolare e ossea. Per RAD51C e RAD51D, le raccomandazioni sui tempi della RRSO sono ancora in fase di definizione, ma in generale sono in linea con quelle relative al BRCA2. Senza l'identificazione molecolare del gene specifico, i tempi della RRSO non possono essere ottimizzati.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
Il tuo Dante Genome fornisce oltre 200 referti pronti per i medici, organizzati per categoria clinica: tumori ereditari, patologie cardiache, malattie rare, farmacogenomica, stato di portatore e altro ancora. I referti vengono inviati al tuo Genome Manager protetto e sono formattati per un utilizzo clinico immediato. I tuoi dati genomici vengono conservati in modo permanente e rianalizzati automaticamente man mano che la scienza progredisce.
Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
In che cosa si differenzia da un test del DNA per privati come 23andMe o AncestryDNA?
I test del DNA per il grande pubblico utilizzano chip di genotipizzazione che analizzano meno dello 0,1% del genoma, ovvero un minuscolo insieme preselezionato di varianti comuni. Sono ottimizzati per l’ascendenza e i tratti a livello di popolazione, non per risultati genetici clinici. Il Dante Genome Test sequenzia il 100% del tuo genoma con una copertura di 30X, lo stesso standard utilizzato in ambito diagnostico clinico. I due test non sono comparabili in termini di portata, metodologia o utilità clinica.
Quanto tempo ci vuole per ottenere i risultati e in che modo vengono comunicati?
Il kit per il prelievo viene spedito entro 48 ore dall'ordine. Una volta che il campione arriva al nostro laboratorio certificato CLIA, il sequenziamento e l'analisi richiedono 6–8 settimane. I risultati vengono inviati in modo sicuro al tuo Genome Manager, dove potrai accedere ai tuoi referti, condividerli con il tuo medico e ricevere aggiornamenti automatici man mano che vengono convalidati nuovi risultati rispetto al tuo genoma.
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Dante Labs collabora con associazioni di pazienti di qualsiasi dimensione — per il cancro ovarico ereditario e altre patologie, sia rare che comuni. Sosteniamo associazioni in qualsiasi paese, comprese quelle virtuali.
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