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Rapporto sulle condizioni · Neurologico

Sclerosi multipla

Il sequenziamento dell'intero genoma determina gli aplotipi HLA (DRB1*15:01 e oltre 200 varianti aggiuntive associate alla SM) e valuta le malattie monogeniche che possono simulare la SM, come LMNB1, CSF1R, HTRA1 (CARASIL) e NOTCH3 (CADASIL). Questo consente di distinguere la vera SM dalle leucodistrofie genetiche trattabili.

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Informazioni su questo condition

Una malattia autoimmune progressiva che interessa il sistema nervoso centrale causando demielinizzazione. Si manifestano deficit fisici e cognitivi che corrispondono alle fibre nervose coinvolte.

La sclerosi multipla (SM) è una malattia cronica autoimmune demielinizzante del sistema nervoso centrale che interessa circa 1 milione di persone negli Stati Uniti. L'ereditabilità della SM è di circa il 50%, e l'allele HLA-DRB1*15:01 è il singolo fattore di rischio genetico più forte, con un rischio aumentato di circa 3 volte. Sono state identificate oltre 230 varianti genetiche comuni tramite GWAS, che nel complesso spiegano circa il 48% del rischio genetico. Ulteriori geni di suscettibilità includono IL7R, IL2RA, CD58, TNFRSF1A e IRF8.

Sebbene nella maggior parte dei pazienti la SM sia poligenica, l'applicazione clinicamente più importante del test genetico nella SM è l'identificazione di rare malattie monogeniche che simulano clinicamente e radiologicamente la SM, ma hanno un'eziologia e trattamenti fondamentalmente diversi. La CADASIL (NOTCH3) si presenta con lesioni della sostanza bianca, declino cognitivo ed emicrania, e per anni viene spesso diagnosticata erroneamente come SM. La CARASIL (HTRA1) si presenta in modo simile, con l'aggiunta di alopecia. Le leucodistrofie dell'adulto (LMNB1: leucodistrofia autosomica dominante ad esordio nell'adulto; CSF1R: leucoencefalopatia ad esordio nell'adulto con sferoidi assonali) provocano una malattia progressiva della sostanza bianca indistinguibile dalla SM progressiva in risonanza magnetica.

I pazienti con diagnosi di 'SM' che presentano una variante monogenica responsabile di una malattia della sostanza bianca NON rispondono alle terapie modificanti la malattia della SM (interferone-β, natalizumab, ocrelizumab), perché la loro malattia non è una demielinizzazione autoimmune. Proseguire le terapie per la SM (che comportano effetti collaterali significativi, tra cui il rischio di LMP con natalizumab) senza alcun beneficio è dannoso. Il test genetico identifica questi pazienti e li indirizza verso una gestione appropriata. Inoltre, lo stato di HLA-DRB1*15:01 potrebbe influenzare la scelta della terapia per la SM negli approcci futuri di medicina di precisione.

I simulatori monogenici della SM (CADASIL, CARASIL, leucodistrofia da CSF1R) NON rispondono alle terapie per la SM. I pazienti erroneamente diagnosticati come affetti da SM ricevono trattamenti immunosoppressivi con rischi gravi ma senza alcun beneficio. Il test genetico previene danni iatrogeni continui.

La patologia che analizziamo

Una malattia autoimmune progressiva che interessa il sistema nervoso centrale causando demielinizzazione. Si manifestano deficit fisici e cognitivi che corrispondono alle fibre nervose coinvolte.

Cosa cambia con una diagnosi

SM: terapie modificanti la malattia (ocrelizumab, natalizumab, fingolimod, dimetilfumarato); CADASIL: terapia antiaggregante piastrinica, gestione dell'emicrania, supporto cognitivo; leucodistrofia da CSF1R: trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT, in fase di sviluppo); consulenza genetica per mimetismi monogenici

Conosciuto anche come

generalised multiple sclerosis; generalized multiple sclerosis

Include 7 sottotipi correlati ↓
  • chronic progressive multiple sclerosis
  • Marburg acute multiple sclerosis
  • pediatric multiple sclerosis
  • primary progressive multiple sclerosis
  • progressive relapsing multiple sclerosis
  • relapsing-remitting multiple sclerosis
  • secondary progressive multiple sclerosis
MONDO:0005301Orphanet 802MedGen 10123

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

La principale utilità clinica del test genetico nella SM è l'identificazione di circa il 3-5% dei pazienti con diagnosi di 'SM' che in realtà presentano una leucodistrofia o una vasculopatia genetica, consentendo di passare da un'immunosoppressione dannosa a una gestione appropriata e specifica per la malattia.

La CADASIL viene erroneamente diagnosticata come SM in fino al 10% dei casi: anni di terapia inefficace per la SM mentre la vera diagnosi resta non trattata

La CADASIL (NOTCH3) produce lesioni periventricolari e sottocorticali della sostanza bianca visibili in risonanza magnetica che possono soddisfare i criteri diagnostici di McDonald per la SM. I pazienti possono ricevere per anni terapie modificanti la malattia della SM senza alcun beneficio, mentre la CADASIL progredisce con declino cognitivo, ictus ricorrenti e demenza vascolare. Il test di NOTCH3 andrebbe considerato in ogni paziente con diagnosi di 'SM' che presenti caratteristiche atipiche: emicrania prominente con aura, infarti sottocorticali, declino cognitivo sproporzionato rispetto alla disabilità clinica o storia familiare di ictus/demenza. Il sequenziamento dell'intero genoma (WGS) identifica le varianti di NOTCH3 insieme alla tipizzazione HLA e alla valutazione di tutti gli altri geni delle malattie della sostanza bianca.

La tipizzazione di HLA-DRB1*15:01 potrebbe orientare in futuro la scelta della terapia di precisione per la SM, stabilendo un'architettura genetica di base per gli approcci stratificati emergenti

Sebbene lo stato di HLA-DRB1*15:01 non modifichi attualmente la scelta della terapia per la SM, si stanno sviluppando approcci di medicina di precisione nella SM. Alcuni studi suggeriscono che i portatori di HLA-DRB1*15:01 potrebbero rispondere in modo diverso a specifiche terapie modificanti la malattia. Sono in fase di sviluppo punteggi di rischio poligenici genome-wide per la SM destinati all'uso clinico. Definire l'architettura genetica completa di un paziente tramite il WGS fornisce una risorsa permanente per una rianalisi continua man mano che la ricerca farmacogenomica sulla SM progredisce, senza richiedere un nuovo test.

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