Rischio ereditario di cancro al polmone — La mutazione germinale EGFR T790M causa un cancro al polmone familiare trattabile con terapie mirate, mentre si riconosce sempre più che il cancro al polmone nei non fumatori presenta fattori genetici distinti.
Il sequenziamento dell'intero genoma consente di valutare i geni associati al rischio di cancro al polmone di origine germinale — EGFR (T790M germinale), TP53, BRCA2, CHEK2, HER2 (ERBB2) e altre varianti di suscettibilità — distinguendo il rischio ereditario da quello ambientale.
Cancro ai polmoni — Rischio ereditario
Circa il 10-15% dei tumori polmonari colpisce persone che non hanno mai fumato, e questi tumori presentano profili molecolari distinti. La mutazione germinale EGFR T790M è una delle varianti ereditarie del tumore polmonare meglio caratterizzate: le famiglie affette da questa variante germinale sviluppano un adenocarcinoma polmonare, spesso bilaterale e multifocale, che risponde all’osimertinib (un inibitore tirosin-chinasi EGFR di terza generazione). Le varianti germinali di TP53 (sindrome di Li-Fraumeni) comportano un rischio elevato di cancro al polmone. I portatori di BRCA2 presentano un rischio di cancro al polmone circa 1,8 volte maggiore. Le rare varianti germinali di CHEK2 ed EGFR sono ulteriori fattori di rischio.
La distinzione tra test dell'EGFR germinale e somatico è fondamentale. Il test dell'EGFR somatico (effettuato sul tessuto tumorale) guida la scelta della terapia mirata per il cancro al polmone già in atto. Il test dell'EGFR germinale identifica le persone predisposte a sviluppare il cancro al polmone, consentendo lo screening e la diagnosi precoce. Le famiglie con mutazione germinale T790M dell'EGFR possono trarre beneficio da uno screening TC a basso dosaggio avviato prima di quanto previsto dalle linee guida standard. Questa distinzione tra germinale e somatico è spesso fraintesa, persino dagli oncologi.
Secondo studi sui gemelli, l'ereditabilità del cancro al polmone è pari a circa il 18%. Oltre ai geni ad alta penetranza, gli studi di associazione genomica su larga scala (GWAS) hanno identificato numerose varianti comuni di suscettibilità nei loci CHRNA3/CHRNA5 (recettore nicotinico dell'acetilcolina — che media anche la dipendenza da nicotina), TERT (telomerasi), TP63 e nella regione HLA. I punteggi di rischio poligenico che combinano queste varianti possono identificare individui a rischio elevato che trarrebbero beneficio da uno screening TC a basse dosi più precoce o più intensivo — particolarmente rilevante per coloro che presentano esposizioni professionali o una storia familiare.
La mutazione germinale EGFR T790M è responsabile di un tipo di tumore polmonare familiare curabile con osimertinib, una terapia mirata. Si tratta di una situazione DIVERSA rispetto ai test sull’EGFR somatico. Le famiglie con più casi di tumore polmonare (soprattutto tra i non fumatori) dovrebbero sottoporsi a una valutazione dell’EGFR germinale.
I test sull'EGFR germinale e somatico hanno finalità diverse. Il test germinale identifica le famiglie predisposte al cancro ai polmoni, consentendo lo screening e la prevenzione. Il sequenziamento dell'intero genoma (WGS) rileva l'EGFR germinale oltre a tutti gli altri geni ereditari associati al cancro ai polmoni.
Le famiglie con mutazione germinale EGFR T790M sviluppano un adenocarcinoma polmonare bilaterale che risponde all'osimertinib: la diagnosi molecolare consente lo screening e il trattamento mirato
Le famiglie portatrici della mutazione germinale EGFR T790M sviluppano un carcinoma polmonare non a piccole cellule — spesso bilaterale e multifocale — che risponde agli inibitori della tirosin-chinasi EGFR di terza generazione (osimertinib). L'identificazione della variante germinale consente lo screening TC a basso dosaggio per tutti i membri della famiglia portatori, con una diagnosi precoce in stadi in cui è possibile la cura chirurgica. Senza il test germinale, i membri della famiglia a rischio rimangono non sottoposti a screening fino alla comparsa dei sintomi — quando il carcinoma polmonare è spesso in stadio avanzato.
Il cancro al polmone nei non fumatori rappresenta il 10-15% di tutti i tumori polmonari: la valutazione genetica è particolarmente importante quando il fumo non è il fattore scatenante
Quando il cancro al polmone colpisce un non fumatore, la probabilità di un contributo genetico è notevolmente più elevata. È necessario valutare le varianti germinali di EGFR, TP53 (Li-Fraumeni) e BRCA2. Inoltre, i tumori polmonari nei non fumatori sono più soggetti a presentare driver somatici trattabili (EGFR, ALK, ROS1, fusioni RET) e i test di predisposizione germinale integrano il profilo somatico. Il WGS fornisce la valutazione genetica germinale che identifica i fattori di rischio familiari distinti dal profilo tumorale somatico.
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Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
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