Rischio genetico della demenza con corpi di Lewy — Condividendo la stessa base genetica sia con il morbo di Parkinson che con l'Alzheimer, la demenza con corpi di Lewy è influenzata da varianti dei geni GBA, APOE e SNCA che forniscono indicazioni utili per la diagnosi, la prognosi e i nuovi approcci terapeutici.
Il sequenziamento dell'intero genoma analizza tutti i geni associati alla demenza con corpi di Lewy — GBA (il fattore di rischio più significativo), APOE ε4, SNCA, LRRK2, BIN1, TMEM175 — chiarendo le basi genetiche di questa patologia spesso diagnosticata erroneamente.
Demenza con corpi di Lewy — Rischio genetico
La demenza con corpi di Lewy (DLB) è la seconda forma più comune di demenza neurodegenerativa dopo il morbo di Alzheimer e colpisce circa 1,4 milioni di americani. La DLB è caratterizzata da un progressivo declino cognitivo, allucinazioni visive, fluttuazioni cognitive, disturbo comportamentale del sonno REM e parkinsonismo. La DLB viene spesso erroneamente diagnosticata come Alzheimer — un errore di fondamentale importanza poiché i pazienti affetti da DLB sono estremamente sensibili ai farmaci antipsicotici (comunemente prescritti per i sintomi comportamentali dell'Alzheimer), con una sensibilità ai neurolettici che causa grave parkinsonismo, sedazione e la sindrome neurolettica maligna, potenzialmente fatale.
Le varianti del gene GBA (glucocerebrosidasi, cromosoma 1q22) rappresentano il fattore di rischio genetico più forte conosciuto per la DLB, con un aumento del rischio di circa 8 volte. Le stesse varianti del gene GBA che aumentano il rischio di morbo di Parkinson (N370S, L444P, E326K) aumentano anche il rischio di DLB. L'APOE ε4, il fattore di rischio più forte per l'Alzheimer, aumenta anche in modo sostanziale il rischio di DLB (~2-3 volte per allele). Le varianti e le moltiplicazioni del gene SNCA (α-sinucleina) causano rare forme familiari di DLB/morbo di Parkinson. Questa sovrapposizione genetica tra Alzheimer (APOE), morbo di Parkinson (GBA, SNCA, LRRK2) e DLB riflette la sovrapposizione clinica di questi disturbi dello spettro delle sinucleinopatie e delle tauopatie.
La diagnosi genetica nella DLB ha importanti implicazioni terapeutiche. Le terapie mirate al gene GBA (venglustat, ambroxolo — attivatori/chaperone della GCase) sono attualmente in fase di sperimentazione clinica sia per il morbo di Parkinson che per la DLB — la conferma molecolare del gene GBA determina l'idoneità alla sperimentazione. Il genotipo APOE influenza la discussione sulla terapia anti-amiloide (lecanemab per la patologia di Alzheimer coesistente). Soprattutto, una diagnosi accurata della DLB PREVIENE l'esposizione dannosa agli antipsicotici — e la profilazione del rischio genetico supporta la diagnosi di DLB quando le caratteristiche cliniche sono ambigue.
I pazienti affetti da DLB possono manifestare reazioni FATALI ai farmaci antipsicotici — medicamenti somministrati abitualmente per trattare l'«agitazione associata alla demenza». Una diagnosi accurata della DLB previene questo danno iatrogeno. La profilazione del rischio genetico aiuta a distinguere questa patologia dall'Alzheimer.
La DLB viene spesso erroneamente diagnosticata come Alzheimer, il che porta alla prescrizione di antipsicotici potenzialmente letali. L'analisi del profilo di rischio genetico aiuta a distinguere la DLB dall'Alzheimer e a identificare i candidati idonei per studi clinici mirati al gene GBA.
Terapie mirate al GBA in fase di sperimentazione per la DLB — è necessaria una conferma molecolare; percorso terapeutico analogo a quello dei trattamenti per la malattia di Gaucher
Il venglustat (riduttore del substrato della GCase) e l’ambroxolo (chaperone/attivatore della GCase) sono attualmente oggetto di studi clinici per il morbo di Parkinson e la DLB associati al gene GBA. Queste terapie agiscono specificamente sulla compromissione della funzione lisosomiale causata dalle varianti del gene GBA. L’arruolamento negli studi clinici richiede una diagnosi molecolare confermata del gene GBA. Il sequenziamento dell’intero genoma (WGS) identifica tutte le varianti patogene del gene GBA, consentendo l’accesso agli studi clinici per questo approccio emergente di neurologia di precisione.
I geni APOE e GBA, considerati congiuntamente, forniscono il profilo genetico più significativo per il rischio di DLB, consentendo di distinguere la patologia dei corpi di Lewy da quella dell'Alzheimer
Un paziente con declino cognitivo portatore di varianti di rischio del gene GBA presenta una maggiore probabilità di soffrire di demenza da DLB/Parkinson rispetto all’Alzheimer. Un paziente portatore dell’APOE ε4 ma privo di varianti del gene GBA presenta una maggiore probabilità di soffrire di Alzheimer. I pazienti portatori di entrambe le varianti sono a rischio di una patologia mista DLB-Alzheimer. Questo profilo genetico aiuta a orientare l'iter diagnostico (scansione DaT per la DLB vs. PET amiloide per l'Alzheimer), la scelta del trattamento e, cosa fondamentale, la sicurezza dei farmaci (evitando gli antipsicotici in caso di probabile DLB).
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
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Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
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