La mutazione del gene KRAS — l'oncogene che subisce mutazioni con maggiore frequenza nei tumori umani — è rimasta «non trattabile» per 40 anni, fino alla svolta rappresentata dal sotorasib. Gli inibitori del KRAS G12C sono ora approvati dalla FDA per il trattamento del cancro al polmone, mentre quelli del G12D sono in fase di sperimentazione clinica.
Il sequenziamento dell'intero genoma analizza tutte le varianti dei codoni 12, 13 e 61 del gene KRAS — G12C, G12D, G12V, G13D, Q61H — fornendo un profilo completo del gene KRAS ai fini della valutazione dell'idoneità alla terapia mirata nei tumori del polmone, del colon-retto e del pancreas.
Mutazione del gene KRAS
Il KRAS (omologo dell'oncogene virale del sarcoma del ratto Kirsten, cromosoma 12p12.1) è l'oncogene che subisce mutazioni con maggiore frequenza nei tumori umani: è presente in circa il 25% di tutti i tumori, compreso circa il 30-40% dei tumori polmonari non a piccole cellule (adenocarcinoma), circa il 40-50% dei tumori del colon-retto e circa il 90% dei tumori del pancreas. Le mutazioni del KRAS attivano in modo costitutivo la via di segnalazione RAS-RAF-MEK-ERK, stimolando la proliferazione cellulare. Per quattro decenni, il KRAS è stato considerato "non trattabile" a causa della superficie liscia della proteina, priva di una tasca di legame farmacologica.
Il sotorasib (Lumakras, approvato dalla FDA nel 2021) è stato il primo farmaco a colpire con successo il gene KRAS, in particolare la mutazione G12C (sostituzione della glicina con la cisteina nella posizione 12). Il sotorasib sfrutta la presenza della cisteina nella posizione 12 per legarsi in modo covalente e irreversibile al KRAS G12C nel suo stato inattivo legato al GDP, inibendo così l'attività della proteina. Il KRAS G12C è presente in circa il 13% dei NSCLC (adenocarcinoma), nel 3% dei CRC e nell'1-2% di altri tumori. L'adagrasib (Krazati) è un secondo inibitore del KRAS G12C approvato dalla FDA con emivita più lunga e penetrazione nel SNC.
La rivoluzione KRAS si sta espandendo oltre la mutazione G12C. Gli inibitori di KRAS G12D (MRTX1133 e altri) sono in fase di sperimentazione clinica — un aspetto di fondamentale importanza poiché la mutazione G12D è la più comune tra tutte le neoplasie (rappresentando circa il 36% dei tumori al pancreas con mutazione KRAS). Gli inibitori del G12V e di altri codoni sono in fase di sviluppo preclinico. Inoltre, lo stato della mutazione KRAS determina l'idoneità agli anticorpi anti-EGFR nel CRC: il CRC con mutazione KRAS NON risponde al cetuximab o al panitumumab, rendendo obbligatorio il test KRAS prima della terapia anti-EGFR.
Il carcinoma colorettale con mutazione del gene KRAS NON risponde agli anticorpi anti-EGFR (cetuximab, panitumumab) — è OBBLIGATORIO effettuare i test prima di prescrivere il trattamento. Somministrare una terapia anti-EGFR a un paziente con mutazione del gene KRAS comporta uno spreco di tempo e denaro, oltre a ritardare un trattamento efficace.
Il test KRAS determina l'idoneità alla terapia mirata (sotorasib/adagrasib per la mutazione G12C), l'esclusione degli anticorpi anti-EGFR (per tutte le mutazioni KRAS nel carcinoma colorettale) e l'accesso agli studi clinici (inibitori della mutazione G12D). Il sequenziamento dell'intero genoma (WGS) identifica in modo esaustivo tutte le varianti del gene KRAS.
Gli inibitori di KRAS G12D sono attualmente in fase di sperimentazione clinica: si tratta del codone più importante per il trattamento del cancro al pancreas
La mutazione KRAS G12D è la più comune nel cancro al pancreas (~36%) e si riscontra in circa il 9% dei casi di carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) e in circa il 12% dei casi di carcinoma colorettale (CRC). MRTX1133 e altri inibitori specifici per la mutazione G12D sono attualmente in fase di sperimentazione clinica iniziale. Determinare ora lo stato della mutazione KRAS G12D — tramite il sequenziamento dell’intero genoma (WGS) — consente un rapido inserimento negli studi clinici man mano che queste terapie avanzano nel loro percorso di sviluppo. Per i pazienti affetti da cancro al pancreas con opzioni terapeutiche limitate, l'accesso a una sperimentazione clinica può prolungare la vita.
Sotorasib e adagrasib inducono una risposta nel carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione del gene KRAS, precedentemente intrattabile — i test molecolari consentono di identificare i pazienti idonei
Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con mutazione KRAS G12C era stato precedentemente trattato con chemioterapia standard e immunoterapia, senza alcuna opzione terapeutica mirata. Il sotorasib produce un tasso di risposta di circa il 37% e l'adagrasib di circa il 43% nel NSCLC con mutazione KRAS G12C già trattato in precedenza: si tratta di risposte significative in una popolazione di pazienti che ha esaurito le terapie standard. Senza il test molecolare per la mutazione KRAS, questi pazienti non ricevono mai la terapia mirata a cui hanno diritto.
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Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
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Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
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Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
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