Rischio genetico di ipotiroidismo e tiroidite di Hashimoto — La malattia autoimmune della tiroide presenta un’ereditabilità pari a circa il 79%, e la valutazione genetica consente di distinguere la tiroidite autoimmune dall’ipotiroidismo congenito monogenico, con implicazioni per il trattamento e lo screening familiare.
Il sequenziamento dell'intero genoma consente di valutare i geni associati alla predisposizione alle malattie autoimmuni della tiroide (HLA-DR3, HLA-DR4, CTLA4, PTPN22, TG, TSHR) e quelli correlati all'ipotiroidismo congenito (PAX8, NKX2-1, FOXE1), fornendo così una valutazione genetica completa della tiroide.
Ipotiroidismo e malattia di Hashimoto — Rischio genetico
La tiroidite di Hashimoto (tiroidite linfocitaria cronica) è la causa più comune di ipotiroidismo nei paesi con un apporto sufficiente di iodio e colpisce circa il 5% della popolazione, con una netta prevalenza femminile (7:1). Gli studi sui gemelli dimostrano un’ereditabilità pari a circa il 79%, una delle stime più elevate tra tutte le malattie autoimmuni. L'architettura genetica comprende associazioni HLA di classe II (HLA-DR3, HLA-DR4, HLA-DR5), geni regolatori del sistema immunitario (CTLA4, PTPN22, CD40, FOXP3) e geni specifici della tiroide (TG/tiroglobulina, TSHR/recettore del TSH). Il polimorfismo CTLA4 A49G è una delle associazioni non-HLA più forti.
La tiroidite di Hashimoto si presenta spesso in concomitanza con altre patologie autoimmuni nell’ambito delle sindromi poliendocrine autoimmuni — diabete di tipo 1, celiachia, morbo di Addison, vitiligine e anemia perniciosa. Alla base di queste associazioni vi sono varianti genetiche di suscettibilità comuni (CTLA4, PTPN22, HLA). L'identificazione del rischio genetico di tiroidite autoimmune può indurre lo screening per le patologie autoimmuni associate — in particolare la celiachia e il diabete di tipo 1 — che potrebbero essere subcliniche. Al contrario, i pazienti con diagnosi di una patologia autoimmune che presentano varianti di rischio associate alla tiroide traggono beneficio dal monitoraggio della funzione tiroidea.
L'ipotiroidismo congenito (CH) — da distinguersi dall'ipotiroidismo autoimmune di Hashimoto — colpisce circa 1 neonato su 2.000-4.000 e viene individuato tramite lo screening neonatale (livelli elevati di TSH). Circa il 15-20% dei casi di CH ha un'eziologia genetica: varianti del gene TSHR (resistenza al TSH), PAX8 (disgenesia tiroidea), NKX2-1 (disgenesia tiroidea con sindrome cervello-polmone-tiroide), FOXE1 (sindrome di Bamforth-Lazarus) e geni coinvolti nella sintesi degli ormoni tiroidei (TG, TPO, SLC5A5, DUOX2). La diagnosi molecolare dell’ipotiroidismo congenito guida la prognosi (transitoria vs. permanente) e segnala la presenza di caratteristiche extra-tiroidee (NKX2-1: manifestazioni neurologiche e polmonari).
Le varianti del gene NKX2-1 causano la sindrome cervello-polmone-tiroide, caratterizzata da ipotiroidismo associato a coreoatetosi e distress respiratorio. A tutti i neonati affetti da ipotiroidismo congenito con sintomi neurologici o polmonari dovrebbe essere effettuato un test per il gene NKX2-1.
Un’ereditabilità del 79% indica che la genetica è il fattore dominante nelle malattie autoimmuni della tiroide. Il sequenziamento dell’intero genoma (WGS) valuta sia la predisposizione all’autoimmunità sia l’ipotiroidismo congenito monogenico, oltre a identificare il rischio di poliautoimmunità che richiede lo screening per le patologie associate.
Le varianti genetiche associate al rischio di malattie autoimmuni della tiroide predicono la poli-autoimmunità, rendendo necessario lo screening per la celiachia, il diabete di tipo 1 e il morbo di Addison
Le varianti di rischio CTLA4, PTPN22 e HLA sono comuni a diverse malattie autoimmuni. Un paziente affetto da tiroidite di Hashimoto portatore di genotipi CTLA4/PTPN22 ad alto rischio presenta un rischio notevolmente elevato di sviluppare la celiachia (screening con anticorpi anti-transglutaminasi tissutale), il diabete di tipo 1 (monitoraggio della glicemia a digiuno e degli autoanticorpi) e il morbo di Addison (monitoraggio del cortisolo mattutino). Il sequenziamento dell'intero genoma (WGS) identifica queste varianti di suscettibilità condivise, consentendo uno screening proattivo delle patologie autoimmuni associate prima che causino danni clinici.
La diagnosi molecolare dell'ipotiroidismo congenito permette di distinguere la forma transitoria da quella permanente, determinando la necessità di un trattamento a vita rispetto alla possibilità di un tentativo di sospensione della terapia
Circa il 30-40% dei casi di ipotiroidismo congenito individuati tramite lo screening neonatale è di natura transitoria: la funzione tiroidea si normalizza e non è necessario un trattamento a vita con levotiroxina. La diagnosi molecolare aiuta a distinguere l’ipotiroidismo congenito permanente da quello transitorio: le varianti dei geni TSHR, PAX8 e NKX2-1 indicano un ipotiroidismo congenito permanente che richiede un trattamento a vita, mentre le varianti bialleliche del gene DUOX2 possono essere associate a un ipotiroidismo congenito transitorio o a uno permanente di lieve entità. Senza la diagnosi molecolare, tutti i neonati con ipotiroidismo congenito ricevono levotiroxina con una sospensione di prova all'età di 3 anni; la diagnosi molecolare può guidare questa decisione in una fase più precoce.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
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Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
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