Esostosi multiple ereditarie — con un'incidenza di 1 caso su 50.000, le mutazioni dei geni EXT1 ed EXT2 causano osteocondromi benigni con un rischio del 2-5% di trasformazione maligna in condrosarcoma, che richiede un monitoraggio ortopedico per tutta la vita.
Il sequenziamento dell'intero genoma consente di analizzare i geni EXT1 ed EXT2 — comprese le delezioni estese, le varianti strutturali e le mutazioni dello splicing — fornendo una diagnosi molecolare utile per la correlazione genotipo-fenotipo e la pianificazione della sorveglianza.
Esostosi ereditarie — EXT1/EXT2
L'esostosi multipla ereditaria (HME, nota anche come MHE — esostosi multipla ereditaria) è una malattia scheletrica autosomica dominante causata da varianti patogene nei geni EXT1 (cromosoma 8q24.11) o EXT2 (cromosoma 11p11.2). Questi geni codificano per le glicosiltransferasi dell'esostosina, fondamentali per la biosintesi dei proteoglicani di eparan solfato. L'HME causa osteocondromi multipli (escrescenze ossee ricoperte di cartilagine) che colpiscono prevalentemente le metafisi delle ossa lunghe.
Le mutazioni del gene EXT1 causano una forma più grave della malattia rispetto a quelle del gene EXT2: un numero maggiore di esostosi, un rischio più elevato di deformità e un rischio più elevato di trasformazione in condrosarcoma. Il rischio complessivo di sviluppare un condrosarcoma nel corso della vita è pari a circa il 2-5% e colpisce principalmente il bacino, la scapola e il femore prossimale. La comparsa di nuove escrescenze, dolore o ingrossamento di un’esostosi dopo il raggiungimento della maturità scheletrica deve indurre a eseguire urgentemente esami di imaging per escludere una trasformazione maligna.
Le complicanze dell'HME comprendono: dismetria degli arti (fino al 40% dei pazienti), deformità angolari degli arti, limitazione della mobilità articolare, compressione nervosa (in particolare del nervo peroneale) e problemi estetici. L'escissione chirurgica è indicata in caso di lesioni dolorose, compressive o esteticamente inaccettabili. È necessario un follow-up ortopedico per tutta la vita ai fini della sorveglianza del condrosarcoma: radiografie standard e monitoraggio clinico, con risonanza magnetica in caso di lesioni sospette.
Qualsiasi crescita, dolore o cambiamento in un'esostosi DOPO il raggiungimento della maturità scheletrica costituisce un segnale di allarme per il condrosarcoma. È necessario eseguire immediatamente un esame di imaging. Ecco perché il monitoraggio ortopedico per tutta la vita è imprescindibile per i pazienti affetti da HME.
Il genotipo EXT1 rispetto a quello EXT2 permette di prevedere la gravità della malattia e il rischio di condrosarcoma. Il sequenziamento dell'intero genoma (WGS) rileva tutti i tipi di varianti, comprese le delezioni estese che il sequenziamento standard potrebbe non individuare.
Le mutazioni del gene EXT1 causano una forma più grave della malattia con un rischio maggiore di condrosarcoma — il genotipo determina l'intensità della sorveglianza
L'HME associato all'EXT1 presenta un numero maggiore di esostosi, una deformità più grave e un rischio più elevato di trasformazione maligna rispetto all'EXT2. La sorveglianza basata sul genotipo consente di adeguare la frequenza degli esami di imaging e di avviare un intervento ortopedico in fase più precoce nei pazienti affetti da EXT1.
Le delezioni estese dei geni EXT1 ed EXT2 rappresentano il 10-15% delle varianti patogene: il sequenziamento dell'intero genoma (WGS) rileva ciò che sfugge agli approcci basati esclusivamente sul sequenziamento
Circa il 10-15% delle varianti patogene dell'HME consiste in delezioni estese o riarrangiamenti a livello di esoni nei geni EXT1 o EXT2. I pannelli standard delle sequenze codificanti potrebbero non rilevarle senza l'integrazione della tecnica MLPA. Il sequenziamento dell'intero genoma (WGS) rileva tutti i tipi di varianti con un unico test.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
Il tuo Dante Genome fornisce oltre 200 referti pronti per i medici, organizzati per categoria clinica: tumori ereditari, patologie cardiache, malattie rare, farmacogenomica, stato di portatore e altro ancora. I referti vengono inviati al tuo Genome Manager protetto e sono formattati per un utilizzo clinico immediato. I tuoi dati genomici vengono conservati in modo permanente e rianalizzati automaticamente man mano che la scienza progredisce.
Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
In che cosa si differenzia da un test del DNA per privati come 23andMe o AncestryDNA?
I test del DNA per il grande pubblico utilizzano chip di genotipizzazione che analizzano meno dello 0,1% del genoma, ovvero un minuscolo insieme preselezionato di varianti comuni. Sono ottimizzati per l’ascendenza e i tratti a livello di popolazione, non per risultati genetici clinici. Il Dante Genome Test sequenzia il 100% del tuo genoma con una copertura di 30X, lo stesso standard utilizzato in ambito diagnostico clinico. I due test non sono comparabili in termini di portata, metodologia o utilità clinica.
Quanto tempo ci vuole per ottenere i risultati e in che modo vengono comunicati?
Il kit per il prelievo viene spedito entro 48 ore dall'ordine. Una volta che il campione arriva al nostro laboratorio certificato CLIA, il sequenziamento e l'analisi richiedono 6–8 settimane. I risultati vengono inviati in modo sicuro al tuo Genome Manager, dove potrai accedere ai tuoi referti, condividerli con il tuo medico e ricevere aggiornamenti automatici man mano che vengono convalidati nuovi risultati rispetto al tuo genoma.
Collaboriamo con associazioni di tutela dei pazienti in tutto il mondo.
Dante Labs collabora con associazioni di pazienti di qualsiasi dimensione — per le esostosi ereditarie (EXT1/EXT2) e altre patologie, sia rare che comuni. Sosteniamo associazioni in qualsiasi paese, comprese quelle virtuali.
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