Rischio genetico di BPCO — Il deficit di alfa-1 antitripsina è responsabile dell'1-3% dei casi di BPCO ed è curabile con una terapia di potenziamento; tuttavia, il ritardo medio nella diagnosi è di 7 anni e la maggior parte dei pazienti affetti da deficit di alfa-1 antitripsina non riceve mai una diagnosi corretta.
Il sequenziamento dell'intero genoma analizza i geni SERPINA1 (alleli Z e S dell'alfa-1 antitripsina), HHIP, FAM13A, CHRNA3/5 e altri geni associati alla predisposizione alla BPCO, consentendo di identificare l'1-3% dei casi di BPCO con una causa genetica trattabile.
BPCO — Rischio genetico e alfa-1
La BPCO colpisce circa 16 milioni di americani, con un’ereditabilità del 40-50% circa. Il deficit di alfa-1 antitripsina (AATD, varianti patogene del gene SERPINA1) è la causa genetica più consolidata, responsabile dell’1-3% dei casi di BPCO. L'allele Z (Glu342Lys) in forma omozigote (PiZZ) causa una grave AATD con enfisema a esordio precoce (tra i 30 e i 40 anni). Il ritardo diagnostico medio per l'AATD è di 7 anni e la maggior parte dei pazienti affetti da AATD consulta più di 3 medici prima della diagnosi.
Il trattamento dell'AATD comprende una terapia di potenziamento approvata dalla FDA (infusioni endovenose di inibitore della proteinasi alfa-1 — Prolastin, Aralast, Zemaira) che rallenta il declino della funzionalità polmonare. In assenza di una diagnosi di AATD, i pazienti ricevono la terapia standard per la BPCO senza potenziamento, perdendo così l'opportunità di un trattamento in grado di modificare il decorso della malattia. Inoltre, l'AATD causa malattie epatiche (il 10-15% degli adulti affetti da PiZZ sviluppa cirrosi), che richiedono un monitoraggio epatologico.
Oltre all'AATD, gli studi GWAS hanno identificato diversi loci di suscettibilità alla BPCO: HHIP (proteina che interagisce con Hedgehog), FAM13A, CHRNA3/CHRNA5 (recettore nicotinico dell'acetilcolina — che media anche la dipendenza da nicotina) e MMP12. Queste varianti comuni contribuiscono al rischio poligenico di BPCO anche nei non fumatori.
I pazienti affetti da AATD attendono in media 7 ANNI per ricevere una diagnosi corretta. Si rivolgono ad almeno 3 medici. La maggior parte di loro non riceve mai una diagnosi. Se soffri di enfisema a esordio precoce o di BPCO senza essere un fumatore accanito, sottoponiti al test SERPINA1.
L'1-3% dei casi di BPCO ha una causa genetica curabile (AATD) grazie a una terapia di potenziamento approvata dalla FDA. La maggior parte dei pazienti affetti da AATD non riceve mai una diagnosi. Il sequenziamento dell'intero genoma (WGS) consente di identificare l'AATD e tutte le varianti genetiche che predispongono alla BPCO.
La terapia di integrazione rallenta il declino della funzionalità polmonare nell'AATD, ma solo se viene effettuata la diagnosi genetica
Le infusioni endovenose di inibitori della proteasi alfa-1 approvate dalla FDA rallentano la progressione dell’enfisema nella PiZZ AATD. In assenza di una diagnosi molecolare del gene SERPINA1, i pazienti ricevono solo i normali inalatori per la BPCO, mentre la loro funzione polmonare peggiora a un ritmo accelerato. Il sequenziamento dell’intero genoma (WGS) identifica in modo definitivo gli alleli Z e S.
L'AATD provoca cirrosi epatica nel 10-15% degli adulti affetti da PiZZ: è necessario un monitoraggio epatologico oltre alle cure polmonari
La malattia epatica da AATD è causata dall'accumulo di proteine Z-AAT mal ripiegate negli epatociti, indipendentemente dal meccanismo alla base della malattia polmonare. In assenza di una diagnosi di AATD, non viene mai avviata alcuna sorveglianza epatica. Il sequenziamento dell'intero genoma (WGS) rivela il genotipo del gene SERPINA1, che determina l'avvio della sorveglianza sia polmonare che epatica.
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